196362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonamido-indanil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 I9(i 362 4 Kiváltképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyülctek, amelyek képletében R, adott esetben fluor- vagy klóratommal, metíl- vagy mctoxicsoporltal sznbsztituálí fcniicsoport; és R2 liidroxi-karbonil-metil-, 4-hidroxi-karbonil-n-propil-, 3-hidroxi-karbonil-n-propanon-(l)-il-, 4,5- -dihidro-piridazin-3(2H)-on-il- vagy 4,5-dihidro-5-metil-piridazin-3(2H)-on-il-csoport. A találmány szerint az új vegyiilcteket a következőképpen állítjuk elő. a) Egy (II) általános képletű vegyiiletet — a képletben Ra jelentése azonos R2-éve! a bevezetésben megadottal, de az R2 csoportban jelenlévő hidroxiesoport egy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoporttal, így egy alkoxi- vagy benzil-oxi-csoporttal védve lehet — egy (111) általános képletű Fenilszulfonsav-származékkal — a képletben R, a fenti jelentésű és X nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy alkoxicsoport - acilezünk, és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk. A reakciót előnyösen oldószerben, így metanolban, etanoíban, víz/metanol keverékben, dioxáuban, tetrahidrofuránban vagy kloroformban végezzük, adott esetben savelvonó szer, így kálium-karbonát, trictil-amin vagy piridin jelenlétében, emellett az utóbbi kettő oldószerként is használható. A reakciót célszerűen 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az alkalmazott védőcsoport adott esetben ezt követő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/víz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy egy alkálíbázís, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0—100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Egy benziícsoport léhasítását azonban előnyösen hidrogenolízissel végezzük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/ szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R2 hidroxi-karbonil-csoport vagy ilyen csoportot tartalmaz. Egy (IV) általános kcpletű vegyiilct - a képletben Rí a fenti jelentésű és R4 azonos R2 fent megadott jelentésével, de a karboxiesoport egy hidrolitikusan lehasítható védőcsoporttal védett vagy a karboxiesoport egy funkciós származékát jelenti és/vagy az R2 csoport védőcsoporttal ellátott hidroxiesoportot tartalmaz— védőcsoportiát lehasítjuk. Hidrolizálható csoport lehet például a karboxiesoport funkciós származéka, így ennek szubsztituálatlan vagy szubszlituáit amidja, észtere, tioésztere, ortoésztere, iminoétere, amidinja vagy anhidridje, a nitrocsoport, étercsoportok, így metoxi- vagy benzil-oxi-csoport vagy lakion. A hidrolízist célszerűen sav, így sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében, vagy bázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így vízben, víz/metanol keverékben, etanoíban, víz/etanol, víz/izopropanol v,.gy víz/dioxán keverékben, —10...120 °C hőmérsékleten, például szobahőfok és a reakciókeverék forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végezzük. 11a például egy (IV) általános képletű vegyület egy nitril- vagy amino-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy ezek a csoportok előnyösen 100 %-os foszforsavval, 100-180 °C, előnyösen 120-160 °C hőmérsékleten vagy egy nitrittel, például nátrium-nitrittcl sav, így kénsav jelenlétében — amikor ez utóbbi célszerűen egyidejűleg oldószerként is szolgál -, 0—50 °C hőmérsékleten karboxiesoporttá alakíthatók. c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 az indanilcsoporttal szomszédos karbonilcsoportot tartalmaz, egy (V) általános képletű vegyiiletet — a képletben Rí a fenti jelentésű - egy (VI) általános kcpletű vegyii- Icltel — a képletben R5 azonos R2 fenti jelentéseivel, :!e az R2 csoportnak az Y-nal szomszédos karbonilcsoportot kell tartalmaznia és egyidejűleg egy adott esetben jelenlévő hidroxi-karbonil-csoport egy hidrolílikusati vagy hidrogcnolitikusan lehasítható vcdőcsoporttal, így egy alkoxi- vagy bcnzilcsoporttal védve lehet cs Y nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom - vagy ennek anhidridjével Lcwis-sav jclenlélében acilcziink, és adott esetben ezt követően az alkalmazott védőcsoportot lehasítjuk. A Friedel-Craft-acilezést előnyösen oldószerben, így etilcn-dikloridhan vagy nitrobcnzolban, Lcwis-sav, így nlumtnium-kloiid, bór-trifluorid vagy cink-klorid jelenlétében, célszerűen 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Egy alkalmazott védőcsoport adott esetben ezt követő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük, vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/víz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy alkálibázis, így nátrium-hidroxid vagy káfium-hidroxid jelenlétében, 0-100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén. Egy benziícsoport lehasítását előnyösen hidrogenolízissel végezzük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanoíban, ctil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és 1—7 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson. d) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 az indanilcsoporttal szomszédos hidroxi-metilén- vagy metiléncsoportot tartalmaz. Egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Rt a fenti jelentésű és R6 azonos R2 fenti jelentéseivel, de az R2 csoportnak az indanilcsoporttal szomszédos karbonilcsoportot kell tartalmaznia - redukálunk. A redukciót megfelelő oldószerben, így metanolban, etanoíban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy jégecetben, katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel platina vagy palládium/szén jelenlétében cs adott esetben egy sav, így sósav vagy perklórsav jelenlétében vagy egy fém-hidtid, így ttátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
