196360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált karbodiimidek előállítására
1 1% 360 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű diszubsztituált karbodiimicíck és kvatcrner amnióniumsóik előállítására - a képletben n értéke 2 vagy 3, R1 1-6 szénatomos alkilcsoportot, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, és R2 és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt adott esetben egy további oxigén- vagy nitrogén-heteroatomot is tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkiicsoporttal szubsztituált, 5 vagy 6 tagú telített heterociklusos csoportot képezhet. A karbodiimideknek ezt a csoportját először Sheehan és Hess alkalmazta peptid-szintézisben (J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 [1955]). Azóta, különösen fehérjék immobilizálásához széles körben elterjedt az ilyen típusú vegyületek felhasználása. A jelenleg legszélesebb körben alkalmazott, ismert eljárás szerint az (I) általános képletű vcgyületekct (11) általános képletű tiokarbamidok — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti — deszulfurálásával állítják elő. Deszulfuráló reagensként nehézfémsókat, általában sárga higanyoxidot (2 938 892 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy szerves bázis jelenlétében aromás szulfonsav-kloridokat (3 155 748 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) alkalmaznak. Az első módszer hátránya, hogy a reakcióban nagy mennyiségű nehézfém-szulfid képződik, amely környezetszennyező, a második módszerrel pedig igen kis hozammal állíthatók elő a kívánt karbodiimidek. Wandsworth és Emmons 1964-ben írta le azt a megfigyelést, hogy a foszforamidát-anion izocianátokkal reakcióba lép, a képződött addukt pedig hő hatására szubsztituált karbodiimiddé és dialkil-foszfáttá esik szét (J. Org. Chem. 29, 2816 [1964]). Ezt a reakciót az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük - a képletekben R fenil-, terc-butil- vagy terc-oktil-csoportot, R' pedig ciklohexil- vagy dimctil-amino-csoportot jelent. A kiindulási anyagként felhasznált foszforamidát-aniont argon atmoszférában, aprotikus oldószerben, nátrium-hidrid felhasználásával állították elő. A módszer ipari alkalmazását nem teszi lehetővé a nátriumhidrid magas ára, a vele végzett műveletek veszélyessége, továbbá az a körülmény, hogy a reakció során szuperabszolút körülményeket kell biztosítani. Ezzel a módszerrel az (1) általános képletű, viszonylag bonyolult szerkezetű diszubsztituált karbodumidek előállítását meg sem kísérelték. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű diszubsztituált karbodiimidek egyszerűen, veszélymentesen és jó hozammal állíthatók elő úgy, hogy a (Ili) általános képletű N-szubsztituált foszforsav-amidokat - a képletben R2, R3 és n jelentése a fenti, R4 pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — legalább 2,5 mólekvivalens vízmentes alkálifém-karbonát jelenlétében, aprotikus oldószerben, 80-150 °C hőmérsékleten rcagáltatjuk (IV) általános képletű izocianátokkal — a képletben R1 jelentése a fenti. Ezt a reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakció körülményei között a szolubilizáit karbonát-anion hatására folyamatosan képződő, szolvátburok nélküli foszforamidát-anion azonnal reagál az izocianátvcgyülettel, majd a képződött adduktból dialkil-foszfát-nnion hasad le. A lehasadt dialkil-foszfát-anion a jelenlévő alkálifém-kationnal sót képez és kiválik a reakcióelegyből, míg az (1) általános képletű végtermék a reakcióelegyben marad, és onnan ismert módszerekkel (az oldószer lepárlásával) egyszerűen és megfelelő tisztaságban elkülöníthető. A reakcióban 1 mól (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 2,5 mőlekvivaíens, célszerűen legalább 3 mólekvivalens alkálifém-karbonátot használunk fel. Az alkáiifém-karbonát mennyiségének felső határa a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű tényező, és azt lényegében csak gazdaságossági és üzemviteli szempontok szabják meg. Megjegyezzük, hogy a 8 mólekvivalensnél nagyobb mennyiségű alkálifém-karbonátot tartalmazó elegyek általában nehezen keverhetők, ezért 8 mólekvivalensnél nagyobb mennyiségben már fölösleges használni az alkálifém-karbonátokat. Aprotikus oldószerként célszerűen vízzel nem elegyedő oldószereket, például benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt vagy ezek elegyeit használjuk. A reakciót 80-150 °C hőmérsékleten - célszerűen a felhasznált oldószer vagy oldószerelegy forráspontján - végezzük. Az (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon kvatemer ammóniumsóikká alakíthatjuk. Különösen előnyösek a rövid S2.énláncú alkil-halogenidekkcl (például mctil-jodiddal) vagy p-to!uol-szu!fonsav-(rövid szénláncú)-alkil-észterekkel képzett sók, amelyek kristályos, vízben jól oldódó, viszonylag stabilis vegyületek. A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű N-szubsztituált foszforsav-amidok nagy része új vegyület. Ezeket a vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő aminokat di-(rövid szénláncú)-alkil-foszfitokkal foszforilezzük. A reakciót szerves oldószerben, például szén-tetrakloridban, adott esetben savmegkötő szer jelenlétében, vagy folyadékfolyadék fázistranszfer körülmények között hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa !-Ciklohexil-3-[3-(dimcti!-amino)-proptl]-karbodiimid előállítása 3,4 g (0,01 mól) 0,0-dietil-N-[3-(dimetil-amino)-propilj-foszforsav-amidot 40 ml vízmentes xilolban oldunk, az oldathoz 4,8 g (0,035 mól) izzított kálium-karbonátot és 0,012 mól (1,42 g) ciklohexil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 14 órán át forraljuk (130 °C). A kiindulási anyag fogyását gázkromatográfiásán ellenőrizzük. Kb. 6 órás fonalás után a reakcióelegyhez további 0,2 g ciklohexil-izocianátot adunk. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlctből ícpároljuk az oldószert. Az olajos maradékot 0,1—0,2 Hgmm nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. Olajos termékként 1,55 g l-ciklohexil-3-[3- -(diinetil-amino)-propi!]-karbodiimidet kapunk (kitérmefés: 74,16 %). IR: y NCN: 2150 cm“1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
