196317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívodó hatóanyagot tartalmazó, tartós hatású, rétegelt gyógyszerforma előállítására
1. példa Háromrétegű (Triplex) fólia - amely 60 ju polietilén (PE), 15 p AI és 20 p biorientált polipropilén (BOPP) rétegből áll - PE oldalára 0,8 g, nitroglicerin hatóanyagú mátrixot rétegeiiink. A mátrixot 13,75 g 10 töincg% nitroglicerin! tartalmazó laktóz., 16,5 g laktóz, valamint 13,75 g 10 tömcg%-os polietiléngliko!-400 vizes oldatának, dörzsmozsárban történt összekeverésével nyertük. A mátrixra szabályozó fóliát helyezünk, amelyet etilén)vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = = 8-10: folyási index (190/2.16) = 2-3 g (10 perc) extrudáltunk 120 p vastagságúra, és elektrongyorsítón 6,05 p A/cm2 áramsűrűséggel, 6 sec időtartamig besugároztunk, négy löketben. Az adott dózis 1,2* •10s Gv volt, amely a fóliát 40 %-ban térhálósította (ASTM D 2765 szerint mérve). A továbbiakban a fóliát 90 °C-os vízfürdőn melegítve 100/150 arányú hosszirányú nyújtásnak vetjük alá. Ennek hatására a fólia 70 p vastag lesz. A szabályozó fóliát és a Triplex fólia PE felét fóliahegesztővel összchegcsztjük 180 °C-on úgy, hogy a mátrix a keletkező „zacskódban marad és a kialakuló „zacskó” etilén/vinilacctát kopolimcrre! (ÉVA) borított felülete 10 cm2, A „zacskó" ÉVA felületét vizes bázisú, akrilát alapú öntapadó ragasztóval kenjük be. Ennek szárazanyag tartalma: 56,5-5.7 tömeg%; pH-ja: 7,5-8, sűrűsége: 0,886 g (cm3 *). Az így kialakított formából, Prakash R. Keshamy and Yie W. Chiem (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1984. 10/6, 883-913) szerint in vitro mérve az aktívanyag leadási sebesség 2,6* 10"5 g/cni2 h volt és ez 48 óráig állandó volt. Ez 24 óra alatt 6 mg nitroglicerin leadását tette lehetővé 10 cm2 felületről. 2. példa Az 1. példa szerint felépített társított rendszert állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a szabályozó fóliát eltérő összetételű etilén/vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = 27-30; folyási index 190/2, 16 = 17—25 g /10 perc) extrudáljuk 150 p vastagságúra. A fóliát 1,5- 10s Gv-vel sugározzuk be az 1. példában megadott feltételek mellett, ötször egymás után (öt löketben). A térhálósodás mértéke: 70 %. A besugárzott fóliát 90 °C-ou 100/200 arányban nyújtjuk. Az így előállított forma in vitro mérések szerint 4,2*1 O’5 g/cm2 h állandó sebességgel, 36 órán keresztül adja le a nitroglicerint. Ez lehetővé teszi 24 óra alatt 10 mg nitroglicerin leadását 10 cm2 felületről. 3. példa Az 1. példa szerint felépített társított rendszert állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a szabályozó réteget eltérő összetételű etilén/vinil-acetát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát mol% = 8-10; folyási index 190/2,16 = 2-3 g (10 perc) extrudáljuk 200 p vastagságúra. 1,5* 105 Gy-vel sugározzuk be a fóliát az 1. példában megadott feltételek mellett. ötször egymás után (öl löketben). A térhálósodás mértéke: 70 %. A fóliát nyújtás nélkül alkalmazzuk. A kapott forma in vitro mérések szerint 1,04*10 5 g/cm2 h állandó sebességgel adja le a nitrogliccrint 48 órán keresztül. Ez lehetővé teszi 24 óra alatt 2,5 mg nitroglicerin leadását 10 cm2 felületről. 0 4. példa Az 1. példa szerint felépített társított rendszert állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a szabályozó réteget eltérő összetételű ctilén/vinil-acclát kopolimer granulátum alapanyagból (vinil-acetát inol%= 18—20; folyási index 190/2,16 = 2-3 g (10 perc) extrudáljuk 150 p vastagságúra, amelyet az 1. példában megadott feltételek között 1,5* 105 Gy-vel sugározunk bcötször egymás után (5 löketben). A térhálósodás mérteke: 70 %. A fóliát 90 cC-on 100/200 arányban hosszirányban megnyújijiik. A kapott 70p vastagságú fóliái alkalmazzuk szabályozó membránként. A kapott forma in vitro mérések szerint 9,84*10 5 g/cm2 h állandó sebességgel adja le a r.itroglicerint 18 órán keresztül. (A leadás linearitása ebben az esetben javítható a nitroglicerin mennyiségének növelésével a tárolói élegben.) Ez a leadási sebesség lehetővé teszi 24 óra alatt 23 mg nitroglicerin leadását 10 cm2 felületről. 5. példa Egy 18X14 cm felületű szeiezett kétrétegű fóliának — amely 20 p vastag Al, valamint 20 p vastag biorientált polipropilén (BOPP) fóliából áll ~ alumínium oldalára 45 g diszperziót öntünk. A diszperziót úgy nyerjük, hogy 45 g 50 tömeg% szárazanyagtartalmú, 60 tömcg% vinil-acetát és 40 tömeg% dibütilmateritől tartalmazó vizes polimer emulzióhoz, 3 g glicerint és 14 g 10 tömeg% nitroglicerint tartalmazó laktózt keverünk. Az így kapott diszperziót vízszintezett lapon beszárítjuk, légszáraz állapotig. Szárítás után 50 p vastag akrilát alapú vizes bázisú öntapadó ragasztót rétegzünk fel, amelynek segítségével az I. példában leírt szabályozó fóliát rögzítjük a rétegeken. A, szabályozó fóliát a bőrre történő rögzítés céljából öntapadó ragasztóval kenjük be (lásd 1. példa). Az előzőek szerint előállított 18X14 cin lapot, 10 cm2 felületű formákká daraboljuk. Az in vitro mérési eredmények szerint az aktív anyagleadás sebessége 2.5* I0"5 g/cm2 h volt és állandó maradt 60 órán keresztül. Az eredmény összhangban van az 1 példánál tapasztaltakkal, ami nem meglepő, ugyanis ugyanazt a szabályozó fóliát alkalmaztuk. A hosszabb linearitás a tárolóréteg nagyobb nitroglicerin tartalmára (50 mg/10 cm2) vezethető vissza. 6. példa Az 5. példában ismertetett módon építjük fel a rétegeket egészen a szabályozó fóka felragasztásáig, azzal a különbséggel, hogy aktiv anyagkéri 2-teicier-196 317 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
