196317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívodó hatóanyagot tartalmazó, tartós hatású, rétegelt gyógyszerforma előállítására
ív-*4 • ^ A találmány tárgya eljárás bőrön keresztül felszívódó hatóanyagot tartalmazó, tartós hatású, rétegelt gyógyszerforma (tapasz) előállítására, amelynél a hordozóra hatóanyag tartalmú (dmlórélcgc(ke)l. egy cti- Jléii/vinil-acclát kopolimcr szabályozó réteget cs egy ragasztó réteget viszünk fel. > Ismeretesek olyan eljárások, melyek a bőrön keresztül felszívódó, tartós hatású gyógyszerformák előállításánál szintetikus polimereket alkalmaznak, általában azzal a fő céllal, hogy a formák egyenletes és tartós hatóanyagleadását biztosítsák. Ezek a formák tartalmaznak egy, a hatóanyag tárolására szolgáló réteget, melyből a hatóanyag a bőrfelület Irányába diffundálhat és amennyiben ez a réteg nem gryt alkalmas a bó'rfelületre történő rögzítésre, akkor egy külön ragasztó réteget is. Az ismert eljárások szerint előállított ilyen formák tartalmazhatnak c/eu kívül egy olyan, a hatóanyag számára átjárható réteget is, mely a tároló réteg és a bőr közé iktatva, a hatóanyagnak a diffúzió sebességét szabályozza. Azok a transzdermális formák, melyek az ismert eljárások szerint készülnek, általában tartalmaznak még egy olyan polimerből és/vagy fémből álló réteget is, mely •a tároló réteghez csatlakozik és a formának a bőrrel ellentétes oldali lefedésére szolgál. Ilyen transzdcrmá! fis formák előállításával számos szabadalmi leírás foglalkozik. „ A hatóanyagtároló réteg polimer anyaga a ható- i anyagtól függően, eljárásonként változik. Nem ragasztó tulajdonságú tároló rélcgekcl alkalmaznak azok az eljárások, melyeket a 3 946 106, 992 518 és 4 053 580 sz. Amerikai Egyesült Állapnpk-beli, a 82 146 711 és 83 11 136 sz. japán és 319 469 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szaíbadalmi leírások ismertetnek. Ezen eljárásokkal képűit formák közös jellemzője, hogy tartós hatásúak, ■ de a hatóanyag időben állandó leadási sebességét nem biztosítják. Ragasztó tulajdonságú tároló rétegeket javasolnak •• 1 azokban az eljárásokban, melyeket a 82 42 619, 82 59 977, 82 75 917, 82 107 155, 82 123 117, 82 125 753 cs 82 179 271 sz. japán szabadalmi leír:í^ s°k ismertetnek. Ezekkel az eljárásokkal előállított formák is biztosítják a tartós hatást, de a hatóanyag i•> egyenletes leadása így sem érhető el. A hatóanyag .|s ,• leadását szabályozó réteg alkalmazásával az 59 84 811, 59 84 813 cs 81 24 733 sz. japán, valamint a 82 01 034 sz. holland szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások a forma tartós hatása mellett annak egyenletes hatóanyag leadását is biztosítják. Ezekben •j, j;- 8 formákban azonban a szabályozó polimer réteg minőségét a hatóanyag minőségétől függően kell kiváu lasztani. 8zabályozó réteget' alkalmazó eljárásoknál nem előnyös, hogy az abból időegység alatt leadott hatóanyag mennyisége csak a forma felületének változtatásával spbályozható. Ez dozfrozási problémákat okozhat, illetve a terápiás szint fenntartásához esetengként elviselhetetlenül nagy felületű formák szükségesek. ^ la,álmány fé,ja.hogy az ismertetett eljárásokban fHcdmazott polimer rétegek, különösen a szabályozó 196 317 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 polimer rétegek előnyeinek megtartásával, olyan transzdermális formák előállítását tegye lehetővé, melyek a forma felületének változtatása nélkül is biztosítják a terápiás s/.iiil eléréséhez szükséges és elégséges egyenletes hatóanyag leadást. A talájmány alapja az a felismerés, hogy ha nagyenergiájú (pi gamma vagy elektron) sugárzással kezelt, majd megnyújtott etilca/vinil-acetát kopolimer fóliát transzdermális gyógyszer formában szabályozó rétégként alkalmazunk, az a sugárkezelés és nyújtás mértékétől függően befolyásolja a rajta keresztül időegység alatt átdiffundáló hatóanyag mennyiségét. A találmány továbbá azon a felismerésen is alapul, hogy egy besugárzott és nyújtott etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkotó etilén és vinil-acetát monomer egységek egymás közötti aránya is hatással van a fólián időegység alatt áUliffimdáló hatóanyag mennyiségére és e Íratás irányát és nagyságát a hatóanyag hidrofil, illetve hidrofób jellege is befolyásolja. Azt találtuk továbbá, hogy a polimerben levő monomerek arányán kívül jelentősen befolyásolja az aktív anyag leadást azonos monomer arány esetén - a szabályzórétegben levő polimer molekulasúlya. Tehát az előzőekben említett három tényező gondos összehangolása révén lehetőség nyílik, hogy egy adott hatóanyag esetében a felületen időegység alatt átdiffundáló hatóanyag mennyiséget úgy válasszuk meg. hogy az a kívánt terápiás hatás eléréséhez megfelelő legyen. A találmány tárgyai képező eljárásban tehát egy olyan, nagyenergiájú sugárzással kezelt, majd megryújtott etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkalmazunk szabályozó rétegként, mely a hatóanyag minőségétől és a terápiás szinttől függő mennyiségi arányban tartalmazza az etilén és vinil-acetát monomereket, illetve ezektől függően választjuk meg a polimer molekulasúlyát. A találmány szerinti eljárásban etilén/vinil-acetát kopolimer fóliaként olyan laminárisán kialakított terméket használunk, melynek vinil-acetát tartalma: 2-40 mo1%, vastagsága nyújtás előtt: 100—300/um, folyási indexe (190/2.16): 2 20 g/10 perc érték között van. A találmány tárgya tehát eljárás bőrön keresztül felszívódó hatóanyagot tartalmazó, olyan tartós hatású gyógyszerforma (tapasz) előállítására, amelynél az iinpcrmcábilis, 50 300 pni vastagságú fém és/vagy polimer hordozó rétegre hatóanyago(ka)t 1-20 %-ban tartalmazó tárolórétege(ke)t, erre szabályozó réteget és végül egy 5—100/(m vastagságú öntapadó ragasztó réteget viszünk fel. A találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy szabályozó rétegként olyan 2^10 mo!% vinil-acetát tartalmú etilén/vinil-acetát kopolimer fóliát alkalmazunk. melyet előzetesen, 100-300 um vastagságú formájában 1—15 Mrad dózisú, nagyenergiájú, célszerűen elektron sugárzással kezelünk, majd ez: követően 90 °C-on történő hőkezelés közben 2-200 um vastagságúra megnyújtunk. A besugárzásra kerülő etilen/vinil-acetát kopolimer lólia vastagságát célszerűen úgy választjuk meg, hogy az ne haladja meg a nagyenergiájú sugárzás behatolás: 65
