196308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként 2-metil-tiazolo [4,5-c]-kinolint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196 308 8 II. láblázat A szerotoninszint és turnover sebesség változása patkány-agyrészekben 5HT TR5HT K agyrész ng/g ng/g/hr hr'' Kontroll 395,8 ±26,5 207,9 0,81 Teldiencephalon 2 - metil - tiazolo - [4,5-c]kinolin - etánszulfonát 45 7,9 ±24,2 53,9 0,26 Kontroll 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfo-544,0 ±71,6 255,9 0,58 nát 782,5 ±36,9* 237,2 0,50 Agytörzs 12. A benzodiazepin-recepíor kötődésének vizsgálatára patkány-cortex membrán-preparátumot használtunk Receptor ligandum: 2 n 3H-Diazopam. Inkubáció: ! óra 0 °C-on pH 6,8. A specifikus receptorkötődést 10 pm jelzetlen diazepam-leszorítással állapítottuk meg. Az (I) képletü vegyület hatásának vizsgálatánál referens anyagként chlordiazepoxidot használunk. Eredmény A chlordiazepoxid koncentrációfüggöen leszorítja a jelzett ligandot, jelezvén, hogy önmaga is kötődik a receptorhoz. Az (1) képletü vegyüld meg !0~4 M koncentrációban sem szorítja le a ligandot, a receptorhoz nem kötődik. 13. A 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonát a dopaminszintet szignifikánsan növeli a striatumban (Hl. táblázat), a turnover sebesség nem változik, mivel a sebességi állandó csökkenő.tendenciát mutat. Ez valószínűleg a DA-felszabadulás csökkenésével magyarázható. III. táblázat Dopaminszint és turnover sebesség változása striatumban DA mg/g trda ng/g/hr k„ hr ’ Koniroll 6,70 ±0,45 1,5 0,23 2 - metil - tiazolo- [4,5-c]kino!in- etánszulfonát 9,I4±0,49* 1,4 0,15 X„<0,05. 2 - mdil - tiazolo[4,5-c]kinolin - etánszulfonáttól való kezelés után az agytörzsben a NA-szint nem változik, a turnover sebesség és sebességi állandó változatlan. 25 A vizsgált vegyüld nem változtatja meg a szerotonin, ill. noradrcnalin agykérgi szinaptoszomákba történő felvételét. Az (I) képletü 2 - metil - tiazolo[4,5-c]kinolin az irodalom szerint — mint már említettük — a 3-ami-30 no-4-mci kapto-kinoíin cs ecctsavanhidrid reakciójával állítható elő. Ennek alapján szakember számára egyéb megvalósítási módok sem jelentenek újdonságot. Az (I) képletü 2-metil-tiazo!o-10[4,5-cjkinolín és 35 gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói és a bázis vagy só hidrátjai továbbá oly módon állíthatók elő, hogy a) a (II) képletü 3-amino-4-merknpto-kinolint vagy savaddíciós sóját a (III) képletü ccctsavval vagy an-40 nak alkalmas reakcióképes származékával reagáltatjuk; vagy b) a (II) képletü 3-amino-4-merkapto-kinolint vagy savaddíciós sóját levegő jelenlétében az (V) képletü acetaldchiddcl rcagáltatjuk; vagy 45 c) a (IV) képletü 3-acetamino-4-mcrkapto-kinolint ciklizáljuk; majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) képletü 2- metil-tiazolo[4,5-c]kinolint gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá vagy a bázis vagy só hidrátjává ala-50 kítjuk, vagy a bázist savaddíciós sójából felszabadítjuk. A Telíti a) eljárás során a (11) általános képletü 3- amino-4-merkapto-kinolint vagy savaddíciós sóját (pl. hidiokloridját) (III) képletü ecetsavval vagy reak-55 cióképes származékával — kivéve az ecetsavanhidridet - reagáltatjuk. Az ecctsav rcakcióképes származékaként előnyösen ortokarbonsav-alkilészlerck, savhalogenidek vagy észterek alkalmazhatók. Különösen előnyösnek bizonyultak az ortokarbonsav-(kis 60 szénatomszámúfalkilj-észterek. A reakcióképes savszármazékot előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk, mikor is a reakcióközeg szerepét is betölti. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (II) képletü vegyiddé! és az (III) képletü ccdsavat vagy reakció®5 képes származékát fölöslegben alkalmazzuk, és a 5
