196304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatóanyagok késleltetett felszabadulású granulátumainak előállítására
13 196 304 14 gyúrjuk, majd 0,7 mm átmérőjű lyukakkal ellátott szitán (Fuji Paudal EXKS-1 készülék) átpréseljük. Az extrudált masszát Q-230 készülékben percenként 1100 fordulatnál 60 másodpercig golyósítjuk. A kapott mikrorészecskéket 50 °C-on körülbelül 50 percig szárítjuk. 400 g ilyen 0,4— 1,0 mm méretű szitált mikroszemcsét fluidizáll ágyban (Aeromatic Strea-I) egyenáramú technikával 144 g Eudragit®-E30D és 29 g Aquacoat®-ECD-30 diszperziós-clcgycvcl vonunk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, a bemenő levegő hőmérséklete 40 °C. Végül van még egy 40 g Aquacoat®-ECD-30 20 g vízzel készített oldatával végzett bcpcrmctczés is, A kapott bevont részecskéket körülbelül 10 percig 40 °C-on szántjuk, majd 22 °C-os levegővel lehűtjük. A kapott bevonatos részecskék nagyrészét fluidizált ágyban (Aeromatic Strea-1) még 2 óra hosszat 70 “C-on hökezeljük, majd utána 22 °C-os levegővel lehűtjük. Ezen két készítmény — a hőkezelés nélküli és a hőkezelt - „in vitro” felszabadulási sebességét 15 mg előbbiekben megadott hatóanyagot tartalmazó 421 mg bevont mikroszemcséből mérjük. Az oldó közeg 1,2 pH-jú 37 'C-os mesterséges gyomornedv az USP XX 2. sz. lapátos oldó készülékében 50 ford./perc-nél. Ezen hőkezelés nélküli és hőkezelt bevonatos míkroszemcsékből felszabaduló 1,1- difenil - 3 - (N - piperidino) - 1 - propanol - mctánszulfonát százalékos mennyiségét a 6. ábrán mutatjuk be. II. példa 0 - p - Hidroxi - etilezett rutinok (Venoruton®) mikrogranulátmát készítjük el fluidizált ágyban nedves granulálással (Aeromatic S-2, 10 br). Körülbelül 8 kg granulátumot kapunk 6 kg 0-ß-hidroxi-etilezett rutin és 1,116 kg Prejel®-PA-5 0,753 kg 0-ß-hidroxietilezett rutin 2,8 kg vízzel készített oldatával fluidizált ágyban ellenáramú technikával végzett nedves granulálásával. Az oldat permetezési sebessége 40 g/ perc, a bemenő levegő hőmérséklete 40 ”C, és a behívatott levegőáram 280 mVóra. Végül a granulátumot fluidizált ágyban szárítjuk. A 0,2 —0,5 mm méretű mikroszemcséket szitálással összegyűjtjük, és 400 g ilyen szemcsét fluidizált ágyban (Aeromatic Strca-1) egyenáramú technikával 228 g Eudragit®-E30D és 39 g Aquacoat®-ECD-30 elegyének diszperziójával vonjuk be. A bevonó elegy permetezési sebessége 5 g/perc, és a bemenő levegő hőmérséklete 40 °C. Végül 40 g Aquacoat®-ECD-30 20 g vízzel készített oldatával történő bepermetezés következik. A bevont mikrorészecskéket utána 10 percig 40 °C-on szárítjuk, és az anyag egy kis részét kivesszük a fluidizált ágyból „in vitro” felszabadulás ellenőrzésére. A bevont mikrorészecskék főtömegét utána a fluidizált ágyban 2 óra hosszat 70 °C-on kezeljük, majd 22 °C-os levegővel lehűljük. A hőkezelés nélküli és hőkezelt bevont mikrorészecskékből az 0-ß-hidroxi-etilezett rutinok (Venoruton®) százalékos felszabadulását a 7. ábrán mutatjuk be. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás hőkezelésre nem érzékeny gyógyászati hatóanyag vagy ilyenek keverékeinek késleltetett felszabadulási! granulátuma előállítására, aelyben az említeti granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyagot vagy ezek keverékeit valamilyen lényegében vízben oldhatatlan, de vizben diszpcrgálható poli(H -t met) - akrilsav - (inetil I etil) - észter és vízben oldhatatlan, de vízben diszpcrgálható etil-cellulóz 20 : 1 -tői 1 : 5 tömegarányig terjedő homogén elegyéből álló bevonóanyag-keverékkel vonunk be, azzal jellemezve, hogy a bevont granulátumot 50 °C-tó! 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten legalább 5 percig melegítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poli(H + met)akrilsav-észter és etil-cellulóz bevonóanyagok tömegaránya 9 : l-től I : 5-ig terjed, és a bevont granulátumot legalább 15 percig 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont granulátumot legalább 15 percig 60 °C-tó! 90 °C-ig terjedő hőmérsékleten melegítjük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont granulátumot legalább 30 percig 65 °C-tól 80 ”C-ig terjedő hőmérsékleten melegítjük. 5. Az. I., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a poli(H + met)akrilsavészter és etil-cellulóz bevonóanyagok tömegaránya 20 : l-től I : 1-ig terjed. 6. A I., 3. és 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a po!i(H + met)akrilsavészter és etilcellulóz bevonóanyagok tömegaránya 14 : l-től 2 : 1-ig terjed. 7. Az I -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a po!i(H + met)akrilsav-észter és etil-cellulóz bevonóanyagok tömegaránya 9 : l-től 4 : 1-ig terjed. 8. Az. 1 — 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag-keverékhez adalékként legalább egy antisztatikus anyagot keverünk hozzá. 9. A 8 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antisztatikus anyagként talkumot használunk. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevonóanyag-keverékbe adalékként valamilyen kevéssé szubsztituált (hidroxipropil)-ce!lulózt is keverünk 11. Az I - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,05 - 2 mm átmérőjű mérettartományba eső granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyago(ka)i használunk. 12. Az I - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-2 mm átmérőjű mérettartományba eső granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyago(ka)t használunk. 13. Az 1 — 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,3- 1,2 mm átmérőjű mérettartományba eső granulált vagy kristályos gyógyászati hatóanyago(ka)t használunk. 14. Az 1 - 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve', hogy hatóanyagként kálium kloridot használunk. 5 10 15 . j Z5 30 35 40 45 50 55 60 €5 8
