196301. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagot és öndiszpergálódásra képes kopolimert tartalmazó kombinációk előállítására
3 196 301 4 szecskenagyságú diszperziókat készíthetünk, amelyeket a fent ismertetett módon célzottan a kívánt szervbe juttathatunk. A hatóanyag/kopolimer kombinációk előállításának egyes módszereit és műveleti lépéseit összefoglalóan az I. folyamatábrán szemléltetjük. A teljesség érdekében az 1. folyamatábrán a kopolimer, az öndiszpergálódó kopolimer és a kész gyógyszerkészítmények előállításának műveleti lépéseit is feltüntetjük. | A találmány tárgya tehát eljárás legföljebb 99 tömeg % hatóanyagot tartalmazó szilárd, por alakú liatóanyag/kopolimcr kombináció előállítására, amely kopolimerként vízben stabil diszperzió képzése közben öndiszpergálódásra képes, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, legalább 1000 átlagos móltömegű amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimert tartalmaz - ahol a tömb-kopolimer I : 9 és 9 : I közötti tömegarányban tartalmaz hidrofób és hidrofil komponenst, és hidrofób komponense normál fiziológiai körülmények között biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nemstabil poli(hidroxi-karbonsav), gyógyhatással nem rendelkező hidrofób polipeptid, (I) általános képletű poliacetál - a képletben R szénhidrogéncsoportol és n egész számot jelent -, (II) általános kcplctű polikarbonát vagy poli(orto-észter) - a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent -, a fenti acetál-, karbonát- vagy ortoészter-egységeket alkilén-diol egységekkel váltakozva tartalmazó alternáló kopolimer, (111) általános képletű kopolimer - a képletben R szénhidrogéncsoportot és n egész számot jelent vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer, hidrofil komponense pedig normál fiziológiai körülmények között adott esetben biológiailag lebontható vagy hidrolitikusan nemstabil poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), poii(elilén-oxid), poli(etilén-glikol), poli(akril-amid), poli(metakril-amid), dextrán, alginsav, nátrium-alginát, zselatin, vagy két vagy több, az előzőekben felsorolt polimereket alkotó monomer kopolimerizációjával kialakított kopolimer -, oly módon, hogy a kopolimer és a hatóanyag fagyasztott stabil vizes diszperzióját fagyasztva szárítjuk. A leírásban használt „vizes diszperzió” kifejezés a csak vízzel, valamint a kis mennyiségű (például legföljebb 10 %) vízzel elegyedő szerves oldószert tartalmazó vízzel képezett diszperziókat foglalja magában. A találmány szerinti eljárásban felhasznált tömbkopolimerek hidrofób komponenseként alkalmazható poli(hidroxi-karbonsav) például poli(D-, L- vagy DL-tcjsav), po!i(D-, L- vagy DL-laklid), poliglikolsav, poliglikolid, poli-epszilon-kaprolaklon vagy poli(3-hidroxi-vajsav) lehet. A gyógyászati hatással nem rendelkező hidrofób polipeptidek közül példaként apoli(benzil-glutamát)-ot említjük meg. Az (I) általános képlclü poliacclálok és a (II) általános képletű polikarbonátok vagy poli(orto-észtcr)-ck például a 4 093 709 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek lehetnek. A (III) általános képletű kopolimereket úgy állíthatjuk elő, hogy pentaeritritet keténnel reagáltatunk, majd a kapott 3,9 - bisz(metilén) - 2,4,8,10 - tetraoxa - spiro[5,5]undckánt HO-R-OH általános képletű diótokkal kopolimerizáljuk [Journal of Polymer Science, Polymer Letters, 619-624. oldal (1980)]. HO-R-OH általános képletű dióiként például nagy molekulatömegü poli(eti!én-glikol)-t vagy nagy és kis molekulatömegű poli(ctilén-glikol)-ok keverékét használhatjuk. Ha vizoldható hatóanyagokból (például polipcptidekből) indulunk ki, úgy járunk el, hogy a fentiekben meghatározott, öndiszpergálódásra képes kopolimert vízben diszpergáljuk, a diszperziót fiziológiai vagy semleges pH-értckre pufferoljuk, a puíferolt diszperziót összekeverjük a vizoldható hatóanyag vizes oldatával. a kapott kopolimcr/hatóanyag diszperziót fagyasztjuk, végül a fagyasztott diszperziót fagyasztva szárítjuk. Vízoldható polipeptidként például oxitocint, vazopresszint, adrenokortikotrop hormont (ACTH), epidermisz növekedési faktort (EGF), transzformáló növekedési faktor anlagonistákat, prolaktinl, lulibcrint vagy luteinizáló hormonrelszabadító hormont (LH-RH), LH-RH agonistákat vagy antagonistákat, növekedési hormont, növekedési hormonfelszabadító faktort, inzulint, szomatosztatint, bombesin antagonislákat, glükagont, interferont, gasztrint, tetragasztrint, penlagasztrint, urogasztront, szekretint, kalcitonint, enkefalinokat, endorfinokat, angiotenzineket, rcnint, bradikinint, bncitracinokat, polimixinekct, koliszlinckct, tirocidint, gramicidincket cs szintetikus analógjaikat és módosulataikat és gyógyászatiig aktív fragmenseiket, monoklónikus antitesteket és oltható vakcinákat alkalmazhatunk. Vízoldhalatlan hatóanyagok esetében úgy járunk cl, hogy a hatóanyagot és az öndiszpergálódó kopolimert minimális mennyiségű vízzel elegyedő szerves oldószerben (például dioxánban, ecetsavban, acetonitrilben, metanolban vagy etanolban) oldjuk, az oldathoz erős keverés közben, lassú ütemben fölöslegben vett vizet adunk, a képződött finom stabil diszperziót fagyasztjuk, végül a fagyasztott diszperziót fagyasztva szárítjuk. Ebben a műveletben bármilyen kis vízoldhatóságú hatóanyagot felhasználhatunk. A fentiekben olyan eljárásmódokat ismertettünk, amelyek során a tömb-kopolimert öndiszpergálódó formában használtuk fel. A fentiekben meghatározott, humán- vagy állatgyógyászati célokra alkalmas, amfipatikus, nemtérhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömb-kopolimerek egyes képviselői már a kopolimer szintézise során vízben öndiszpergálódó formában keletkeznek. Ezekben a kopolimerekben a hidrofil komponens a hidrofób komponenshez viszonyítva nagy (50 %-osnál nagyobb) mennyiségben van jelen; ide tartoznak továbbá a kis molekulatömegü (például 5000-nél kisebb átlagos molekulatömegü) hidrofób komponenst tartalmazó kopolimerek. Ezen kivül a kopolimer szerkezete, a jelenlévő hidrofil és hidrofób polimerek jellege szabályozza a kapott kopolimer vízben való diszpergálódásának mértékét. így például az 50 tömeg % vagy annál nagyobb mennyiségű poli(vinil-pirrolidon)-t (a továbbiakban: PVP) tartalmazó polilaktid-ojtott PVP öndiszpergálódó tulajdonságokkal rendelkezik még akkor is, ha a polilaktid viszonylag nagy molekulatömegű, azaz átlagos molekulatömege 30 000-t meghaladó érték. A polilaktid/poli(etilén-glikol 1900) öndiszpergálódó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
