196291. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként pirazol származékot tartalmazó pollén képződést gátló készímény és eljárás a hatóanyagok előállítására
13 196 291 14 sót szűréssel nyerjük ki. A szilárd anyagot diklórmetán 200 ml-es adagjaival mossuk, majd 1 liter vízben 50°-ra melegítjük. Az elegyet sósavval 1-es pH értékre állítjuk és szobahőfokon egy éjjelen át kevertctjük. A szilárd fázist szűrjük és szárítjuk. 57,4 g etil- 5 - hidroxi - 1 - (3 - metil - fenil) - 4 - pirazol - karboxilátot nyerünk. Op.: 85-86,5°. Az előbbi termékből 54,4 g-ot 100 ml butanolhoz és 200 ml tömény sósavhoz adunk és az elegyet visszafolyó hűtővel forraljuk. A melegítést addig folytatjuk, amíg vékonyrétegkromatográfiávaTa karboxilát eltűnését észleljük. A butanolt vákuumban lepárolva 43,4 g 5 - hidroxi - I - (3 - mcli! - fenil) - pirazol - hidrokloridot kapunk. Op.: 136- 140°. 40,4 g foszfor-oxikloridot nitrogén atmoszférában 10°-ra hűtünk és óvatosan 8,9 g dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőfokon 30 percen át kcvcrlctjük, majd kis adagokban az előbbi közbenső termék 21,4 g-ját adjuk hozzá. Ezt követően az elegyet 50°-ra melegítjük és egy ideig ezen a hőfokon, majd 18 órán át 100°-on tartjuk. A lehűtött elegyhez 50 ml etanolt adunk és 500 ml jeges vízre öntjük. A vizes elegyet háromszor, egyenként 250 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat sólével mossuk, szárítjuk és bepárolva 23,5 g olajat kapunk. Az olajat toluolban oldjuk és petroléter hozzáadásával kristályosítva 16,5 g 5 - klór - 1 - (3 - metil - fenil)- 4 - pirazol - karboxaldehidet nyerünk. Op.: 54-57°. 15°-on 17,2 g tömény kénsavhoz cseppenként 4,4 g hidrogén-peroxidot adunk hozzá és az elegyet szobahőfokon 2 órán át kevertetjük. Hozzáadjuk cseppenként 4,4 g előbbi pirazol közbenső termék 41,4 ml etanolos oldatához, miközben a hőmérsékletet 15° alatt tartjuk. A hozzáadás után az elegyet 5°-ra hűtjük és 30 percen keresztül kevertetjük. Lassan szobahőfokra hagyjuk felmelegedni egy éjszakán át és 50 ml vízzel hígítjuk. Etil-acetáttal kivonatoljuk és a szerves fázist szárítjuk. Vákuumbepárlás után 4,6 g etil - 5 - klór - 1 - (3 - metil - fenil) - 4 - pirazol - karboxilátot nyerünk. 24. példa 4-karboxi-]-( 3-etil-fenil) -5-pirazoI-karboxanrid 60,6 g 3-etil-anilint 132 g tömény sósav és 67 g jég 0°-os elegyéhez adunk, majd további 67 g jeget adunk hozzá és az elegyet újra 0°-ra hütjük. Ehhez 75 ml vízben oldott 36,3 g nátrium-nitritet adunk cseppenként 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 6° alatt tartjuk. Egyidejűleg kálium-szulfit oldatot készítünk oly módon, hogy 163,8 g kálium-hidroxid 750 ml vízben készített oldatán kén-dioxidot buborékoltatunk át. A kén-dioxid bevezetését 4,7 pH értékig folytatjuk. Ekkor 67 g jeget adunk hozzá és az oldatot 0°-ra hütjük. A két készítményt olyan gyorsan, amint csak az lehetséges, összekeverjük, miközben a hőfok 8°-ra emelkedik. Ezután az elegyet vízfürdőn 70°-ra melegítjük és e hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezt követően 0°-ra hűtjük, a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot nagy mennyiségű etanolból átkristályosítva 70,9 g kálium - 3 - etil - fenil - hidrazin- szulfonátot nyerünk. Op.: 195° felett, bomlás közben. Az előbbi közbenső termék 15,0 g-ját 150 ml vízben és 75 ml sósavban, csekély mennyiségű aktív szénnel együtt, 80°-on kevertetjük és az oldatot még forrón szűrjük. A szűrletet egy éjjelen át szobahőfokra hütjük és kevertetésre a csapadék képződése azonnal megindul. A szilárd anyagot kiszűrve és szárítva 5,5 g 3 - etil - fenil - hidrazin - hidrokloridot nyerünk. Op.: 147- 157°. A reakciósorozatban nyert előbbi közbenső termék 10,7 g-ját 10,5 g etil - (etoxi - mctilén) - ciano - ncctáílal és 10,2 g nátrium-acetáltal hozzuk össze 100 ml etanolban és az elegyet visszafolyó hűtővel, kevertetés közben 20 órán át forraljuk. Ezután az elegyet jó kevertetés mellett 400 ml jeges vízre öntjük, a szjlárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 12,7 g etil - 5 - amino - 1 - (3- etil - fenil) - 4 - pirazol - karboxilátot nyerünk. Op.: 79-79,5°. A fenti közbenső termék 10,2 g-ját minimális menynyiségü kloroformban oldjuk és az oldaton keresztül szobahőfokon 1 percen át sósavgázt buborékoltatunk. Ezután 20 percen át nitrozil-klorid gázt buborékoltatunk rajta át, miközben a hőmérsékletet jégfürdővel 20—35° között tartjuk. Ezt követően az elegyet — a nitrozil-klorid feleslegének kiűzése céljából- vízfürdőn melegítjük, fázis-elválasztó papíron szárítjuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyteljesítményű folyadckkromatográliával tisztítjuk, az. eluálást 1,2-diklör-ctánnal végezve. A termeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepárolva 2,9 g etil - 5 - klót - 1 - {3 - etil- fenil) - 4 - pirazol - karboxilátot kapunk, olajként. A fenti közbenső termékből, amelyet egymást követő reakciókkal nyertünk, 8,9 g-ot 35 ml dimetilformamiddal és 3,4 g nátriuni-cianiddal hozunk össze és az elegyet 6 órán keresztül kb. 100°-on tartjuk. Ezt követően lehűtjük cs 300 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyet 300 ml dietil-éterrel kivonatoljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 7,9 g olajos terméket nyerünk, amelyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával tisztítunk, 1,2-diklór-etánnal eiuálva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítést követően bepárolva 6,1 g etil - 5 - ciano - I - (3 - etil - feni!) - 4 - pirazol - karboxilátot nyerünk, olajként. Az előbbi közbenső termék 2,5 g-ját 1,6 g káliumhidroxidot tartalmazó 25 ml etanolhoz adjuk és az elegyet 20 percen át visszafolyó hűtővel forraljuk, 5 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 1,5 órán át visszafolyó hűtővel forraljuk és 100 ml vízbe öntjük. Az elegyet tömény sósavval savanyítjuk, éjszakán át hűtjük és szűrés után 2,0 g-ját kapjuk a kívánt terméknek. Op.; 176- 177,5°. Elemanalízis a CUH13N303 képlet alapján: számított: C 60,23, H 5,05, N 16,21 %; talált: C 60,03, H 4,83, N 15,93 96. 25. példa 4-k arboxi- / - ( 3-metoxi-fen il) -5 -pirazol-karboxam Ui 300 ml ecetsavhoz, 100 ml vízben, 36 g nátrium acetáthoz és 37,2 g etil - (etoxi - meiden) • ciano -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 8
