196229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A 40926 antibiotikum N-acilamino-glukuronil-aglikonjai és az A 40926 antibiotikum aglikonjai, valamint az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196229 2 mid, kénsav, foszforsav, ecetsav, trifluorecetsav, triklórecetsav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav, glutaminsav, kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb. A bázisok jellegzetes példái: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok (pb nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, báriumhidroxid), ammónia és az alifás, aliciklusos vagy aromás szerves aminok (pl. metilamin, dimetilamin, trimetilamin és a pikolin). A találmány szerinti „nem-só” vegyületek átalakítása a megfelelő addíciós sókká és viszont (azaz egy találmány szerinti vegyület addíciós sójának átalakítása a nem-só alakká) a szakember tudásához tartozik és a találmány kiterjed ezekre a műveletekre. Az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex és/vagy ennek faktorai és az A 40926 antibiotikum ágiikon pl. úgy alakítható át a megfelelő sav- vagy bázis-addíciós sóvá, hogy a nem-só alakot vizes oldószerben oldjuk és kis moláris feleslegben az oldathoz adjuk a kiválasztott savat vagy bázist. A keresett só kinyerésére ezután a kapott oldatot vagy szuszpenziót liofilizáljuk. Abban az esetben, ha a végeredményként kapott só oldhatatlan abban az oldószerben, amelyben a nem-só alak oldható, a sót szűréssel nyerjük ki a nem-só alak szerves oldószeres oldatából, a kiválasztott sav vagy bázis sztőchiometrikus mennyiségben vagy kis moláris feleslegben való hozzáadása után. Ezekre az oldhatatlan sókra példák a kalcium-, magnézium- és a bárium-sók. A nem-só alak úgy állítható elő, hogy á megfelelő savval vagy bázissal képezett sót vizes oldószerben oldjuk, majd az oldatot a nem-só alak felszabadítására semlegesítjük. Ha a semlegesítést követően a sav vagy a bázis feleslegének eltávolítására van szükség, a szokásos sómentesítési eljárást alkalmazhatjuk. Előnyösen alkalmazható pl. a szilanizált szilikagélen végzett oszlopkromatográfia; erre a célra használhatunk funkcionálisan át nem alakított polisztirolt, akril- és ellenőrzött pórusnagyságú polidextrán-gyantákat (amilyen pl. a Sephadex LH 20) is, valamint aktív szenet. Miután a nem-keresett sókat vizes oldattal eluáltuk, a keresett terméket víz és egy poláris vagy apoláris szerves oldószer elegyével (pl. 50:50 acetonitril: víz elegy — kb. 100% acetonitril) eluáljuk, lineáris grádiens vagy lépcsős grádiens alkalmazása mellett. Mint ez a szakember számára ismert, a gyógyászati szempontból elfogadható savakkal (vagy bázisokkal) vagy a gyógyászati szempontból nem elfogadható savakkal (vagy bázisokkal) végzett sóképzés célszerű tisztítási technikaként alkalmazható. Kialakulása és elkülönítése után egy A 40926 antibiotikum só-alakja átalakítható a megfelelő nem-só alakká vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható só-alakká. Egyes esetekben az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplex, vagy egy faktora, illetőleg az A 40926 antibiotikum ágiikon bázis-addíciós sója oldhatóbb vízben és hidrofil oldószerekben. Az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikonok és az A 40926 antibiotikum ágiikon előállítása: Az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon AB komplexet, az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon A faktort, az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon B faktort, az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon Bo faktort, az A 40926 antibiotikum N-acilaminoglukuronil-aglikon Bi faktort és az A 40926 antibiotikum aglikont ellenőrzött savas hidrolízissel állítjuk elő az A 40926 antibiotikum komplexből, ennek valamelyik faktorából (ezek: az A 40926 A faktor, A 40926 B faktor, A 40926 PA faktor, A 40926 PB faktor, A 40926 Bo faktor és A 40926 Bi faktor) vagy ezt1 f ktorok tetszőleges arányú keverékéből. Ezt a hidrolízist általában egy erős sav jelenlétében végezzük, megfelelő szerves oldószerben. A reakció hőmérséklete tág határok között változtatható: előnyösen 4 °C és 100 °C között, legelőnyösebben pedig 25 °C és 80 °C között helyezkedik el. A reakció időtartama a konkrét reakció-körülmények függvényében változik. A reakcióidő általában 30 perc és 120 óra közötti időtartam. Mivel azonban a reakció lefolyása TLC-vel vagy HPLC-vel követhető, a szakember képes annak eldöntésére, hogy a kiindulási anyagok hidrolízisét mikor kell teljesnek tekinteni és mikor indítható meg a kinyerési eljárás. Az erős savakra jellegzetes példák az ásványi és az erős szerves savak, amilyenek a hidrogénhalogenidek (pl. a hidrogénklorid, hidrogénbromid és hidrogénjodid), a foszforsavak, kénsav, halogénecetsavak (pl. a triklórecetsav, trifluorecetsav, klór-difluorecetsav) stb. Megfelelőnek tekintjük azt a szerves oldószert, amely a következő tulajdonságokkal rendelkezik: a) legalább részben képes oldatba vinni a kiindulási anyagokat; b) az előállított termékek vagy kiválnak az oldószerből vagy a szokásos eljárásokkal elkülöníthetők; c) semmiképpen sem befolyásolja kedvezőtlenül a reakció lefolyását. Az ilyen szerves oldószerekre példák a protikus vagy aprótikus oldószerek, pl. az 1—4 szénatomos alkil-szulfoxidok (pl. a dimetil-szulí'oxid és a dietiiszulfoxid), az 1—4 szénatomos alkil-formamidok (pl. a dimetil-formamid és a dietil-formamid), a dioxán, tetrahidrofurán és hasonló oldószerek, amelyek a kiválasztott savval kompatíbilisek. A hidrolízist általában korlátozott mennyiségű víz (pl. a reakcióelegy 0,1—10%-ának (tömeg/tömeg/megfelr ő mennyiségű víz) jelenlétében hajtjuk végre. Lz a vízmennyiség nyilvánvalóan már jelen lehet vagy a kiindulási anyagokban, az oldószerekben vagy a reagensekben, vagy szükség esetén ad hoc hozzáadható. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változata szerint dimetil-szulfoxid/cc. sósav elegyet használunk, 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. 5 7 0 7 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 6
