196228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az L 17046 antibiotikum észter származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 béta-D-glukozaminil-csoport és M jelentése alfa-D-mannozil-csoport, és a cukor maradékok O-glu kozid kötéssel kapcsolódnak a peptid-maghoz. Ezt a 119S75 sz: európai szabadalmi leírásban ismertetik. Az L 17046 antibiotikum olyan előbbi (I) általános képlettel ábrázolható, amelyben A, M, R és R1 jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-béta-D-glukozaminil-csoport és a cukor maradék 0- glukozid kötéssel kapcsolódik a peptid maghoz. Ez a vegyület az 1195754 sz. európai szabadalmi leírásból ismert. Valamennyi említett vegyület, azaz a teikoplanin, egy teikóplanin komponens, az említett komponensek bármilyen arányú elegye, ar L 17054 antibiotikum és az L 17046 antibiotikum kiindulási anyagot képvisel a találmány szerinti észter származékok előállításához. A tárgyalás egyszerűsítése érdekében a leíráshoz „teikóplanin szerű vegyület”-ként vagy „teikoplaninhoz hasonló anyagaként fogunk általában hivatkozni bármelyik előbbi kiindulási anyagra, azaz a teikóplanin komplexre (amelyet a 4 239 751 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő), ennek valamely tisztítási termékére, egy olyan (I’) általános képletű vegyületre, amelyben R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése hidrogénatom vagy egy arhino-védőcsoport, így (2—5 szénatomos)alkanoUoxi-karbonil-csoport. A' jelentése hidrogénatom vagy egy (10—11 szénatomos alifás acil)-béta-D-glukozaminil-csoport, B jelentése N-acetil-béta-D-glukozaminil-csoport és M’ jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-mannozil-csoport (azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése hidrogénatom, akkor M jelentése is hidrogénatom), valamint ezek bármilyen arányú elegy éré. Az (I) általános képletű L 17046 antibiotikum észtereket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő tei koplaninszerű anyagot észterezzük. Az észterezési körülmények függnek a kiindulási anyagként alkalmazott konkrét teikoplaninszerű anyag minőségétől, és bizonyos mértékig attól, hogy milyen konkrét észtett kívánunk előállítani. Az észterezési eljárás reakciókörülményei általában olyanok, hogy elkerülhetővé váljék a teikoplanin mag módosulása, és abban az esetben, amikor a kiindulási teikoplaninszerű anyag A és M helyettesitűje nem hidrogénatom, az észterezési eljárás reakciókörülményeit úgy választjuk meg, hogy a kiindulási anyagnak ezek a cukor maradékai hidrolízissel eltávolithatók legyenek, rn^lőtt a fő reakció befejeződnék. A találmány tárgya tehát eljárás az L 17046 antibiotikum "észtereinek előállítására oly módon, hogy a) egy teikoplaninszerű anyagot, így egy teikopianin komplexet, ennek valamely tisztítási termékét, vagy egy olyan (I’) általános képletű vegyületet, melynél R’ hidrogénatom, R* hidrogénatom vagy egy amino-védőcsoport, így (2—5 szénatomos)alkanoiloxi-karbonU-csoport, A’ hidrogénatom vagy egy N-((10—11 szénatomos)-alifás acil]-jÖ-D-gÍükóz-aminil-csoport. 2 B egy N-acetil-/J-D-glükózaminil-csoport, M’ hidrogénatom vagy egy rr-D-mannozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha A jelentése hidrogénatom, akkor M-nek is hidrogénatomot kell jelentenie, amely vegyületekben valamennyi cukor-maradék 0-glukozid-kötéssel kapcsolódik a peptid maghoz, egy sav, előnyösen egy ásványi sav jelenlétében, —15 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, ROH általános képletű alkohol — melynek képletében R jelentése az (I) általános képletnél megadott — feleslegével reagáltatjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R jelentése az (I) általános képletnél megadott a halogén-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport kivételével, R1, A, M és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy N-védett L 17046 antibiotikum-származékot egy RX általános képletű vegyülettel — melynek képletében R jelentése az (1) általános képletnél megadott, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — közömbös szerves poláris aprotikus oldószerben, előnyösen egy hidrogénhalogenid akceptor jelenlétében, —5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A szakember számára magától értetődő, hogy a teikoplaninszerű anyagok szabad amino-csoportja bekapcsolódhat a reakcióba, ezért egyes esetekben szükségessé válhat ennek védőcsoporttal való ellátása, az észterezési eljárás megkezdése előtt. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható N•védőcsoport a szakember által ismert N-védőcsoportok egyike lehet, amelyeket pl. a következő szakkönyvek írnak le: T. W. Greens, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York, 1981, 323—326. oldalak és M. Me Omie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973. Ezeknek a védőcsoportoknak eleget kell tenniük az alábbi feltételeknek: olyan kötést kell képezniük a teikoplaninszerű származék amino-csoportjaival, amely a reakció körülményei között stabil; nem befolyásolhatják kedvezőtlenül az észterezési fő-reakciót, és a reakció befejeződése után könnyen lehasithatóknak és eltávollthatónak kell lenniük a reakcióelegyből anélkül, hogy az újonnan képződött észter kötés károsodást szenvedne. Előnyösen alkalmazhatók az oxikarbonil-védöcsoportök. Mint az a szakember számára nyilvánvaló, a konkrét N-védőcsoport kiválasztása végső soron annak a konkrét észternek a jellemzőitől függ, amelyet elő kívánunk állítani. Ennek az észternek mindenekelőtt stabilnak kell lennie az N-yédócsoport eltávolítása körülményei között. Mivel a különböző N-védőcsoportok eltávolltási körülményei ismertek, a szakember ki tudja választani a megfelelő védőcsoportot. Ha pl. benzilésztert kívánunk előállítani, el kell kerülnünk olyan védőcsoportok alkalmazását, amelyek katalitikus hidrogénezéssel távolíthatók el (amilyen pl. a benziloxikarbonil-csoport), míg megfelelően alkalmazhatók azok az N-védőcsoportok, amelyek enyhe savas körülmények között távolíthatók el (amilyen pl. a terc-bütoxi karboni)-csoport). A találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló eljárás ezért általában abból áll, hogy egy N-védett vagy egy szabad amino-csoportot tartalma196228 5 1° 15 20 25 30 35 40 45 50 SEBŐ 65 3
