196227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus, vazopresszin antagonista peptidek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás új, ciklikus, vazopresszin antagonista oktapeptidek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek 9-desGly-vazopresszin (VSP) antagonista vagy 9-desGly-l-Pmp-vazopresszin hatásúak. A találmány szerinti oktapeptidekben egy ß-merkapto-/?,/?-cikloalkilén-propionsav és öt aminosav-egység található, melyek egy hattagú gyűrűt képeznek a cisztein egység és a propionsav egység kénatomja segítségével. A gyűrűnek jellegzetes, glicin egységet nem tartalmazó dipeptid végződése van, mely a 6-cisztein egységhez amino-kötéssel kapcsolódik. M. Manning, W. H. Sawyer és munkatársai számos publikációt tettek közzé különböző [l-(/?-merkapto-1/5>/Í-ciklopéftt^metilén-propionsav)-4-valin]-árginin-vazopresszin£kről, melyek antivazopreszszin hatással rendelkeznek. (61356. számú Európa, 4367225. és 4339125. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A Manning-féle vegyületek mindegyikében a hatos számú egységhez egy tripeptid-lánc kapcsolódik, és ezek a vegyületek természetesen nonapeptidek. A találmány szerinti vegyületeket a fenti vegyietektől az különbözteti meg, hogy oktapeptidek, a 6-os egységhez egy des-Gly peptid végződés kapcsolódik és jelentős vazopresszin antagonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek jelentős biológiai aktivitása meglepő, ha azt tekintjük, hogy a des-glicinamicP-vazopresszin és a des-lizin8-des-glicinamid9-vazopresszin [T. Barth és munkatársai, Collection Czechoslov. Chem. Commun. 39, 506 (1974)] és a des-glicin9-oxitocin fB. Berde és munkatársai, Handb. Exp. Pharm. 23 860 (1968)] olyan származékok, melyek a megfelelő kiindulási vegyület aktivitásának csak tört részével rendelkeznek. Barth arról számol be, hogy a dez-glicinamid9-AVP CNS aktivitással rendelkezik, de gyakorlatilag nincs semmiféle antidiuretikus vagy uterotóniás hatása (896509. számú belga szabadalmi leírás). A leírásban és az igénypontokban az alábbi jelöléseket használjuk a vegyületek rövidítésére: Cap /J-merkapto-/?,/í-(4—5 szénatomos cikloalkilén)-propionsav, Pmp /?-merkapto-/?,/7-ciklopentametilén--propionsav, Tmp yS-merkapto-/?,/?-ciklotetrametilén-propionsav, Chg ciklohexil-glicin, Abu a-amino-n-vajsav, Cha ciklohexil-alanin, Pba amino-fenil-vajsav, Gin glutamin, Giy glicin, Tyr tirozin, Phe fenil-alanin, Phe(4 ' -alk) (4'-1-4 szénatomos alkil)-fenilalanin, Val valin, Nva norvalin, . Ile izoleucin, Nie norleucin, D-alle D-allo-izoleucin, Leu leucin, Alá 2 alanin, Lys lizin, Arg arginin, Asn asparagin, Met metionin, Tos tozilát, HF hidrogén-fluorid, BHA benzhidril-amin, DIEA diizopropil-etil-amin, 4-MeBzl 4-metil-benzil-csoport, TFA trifluor-ecetsav, DCC diciklohexil-karbodiimid, HBT 1-hidroxi-benzotriazol, AHD antidiuretikus hormon, ACM acetamido-metil-csoport, DMAP dimetil-amino-piridin. Ha a leírásban a „vazopresszin” kifejezést használjuk, amennyiben ezt másképp nem jelezzük, L-arginin vazopresszint (AVP) értünk alatta. A találmány szerinti vegyületek AVP származékai előnyösek. „Alk” jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben az Y nitrogénatomjához, vagy a tirozin egység — amennyiben a 2-es helyzetben ilyen van — oxigén-szubsztituenséhez, vagy a gyűrű 3-as helyzetében lévő fenilalamn benzol-gyűrűjének 4-es helyzetébe kapcsolódik. Ilyen alkil-szubsztituensek például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy butil-csoport. A leírásban és az igénypontokban a peptid és vazopresszin kémiában általánosan alkalmazott nómenklatúrát használjuk. Ha a konfigurációt nem jelöljük, az aminosav L vagy a természetben előforduló konfigurációját értjük. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek képletében P jelentése Phe vagy Phe(4'-Alk) csoport, X jelentése D-Leu, D-Ile, D-Tyr vagy D-Tyr (alk) csoport, Y jelentése NH2, NHAlk vagy amennyiben Z egyszeres kötést jelent, -OH-csoport, W jelentése D-Pro, L-Pro, amennyiben Y és Z az általános képletből hiányzik, -OH-csoport, \ jelentése Val, Abu, Ala, Gly, Lys, vagy Chg csoport, Z jelentése D-Arg, L-Arg vagy egyszeres kötés, ha Y jelentése -OH-csoport, n jelentése 0,1, Alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alcsoportját azok a vegyületek képezik, melyek képletében X jelentése D-Tyr, D-Ile, D-Leu vagy D-Tyr (Et) csoport, P jelentése Phe vagy Phe(4 ' -Et) csoport, A jelentése a fentiekben megadottal megegyezik, Y jelentése NH2 csoport, W jelentése Pro csoport, Z jelentés Arg csoport és n jelentése 1. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése D-Tyr(Et) és az amid8 származékok, különösen aktív ADH antagonista hatásúak. Értékes vegyület az [l-(/?-merkapto-/?,/?-ciklopentametiién-propionsav)-2-D-tirozin-4-valin-8-196227 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
