196226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antiamnéziás hatású, tripeptid származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 136226 9 til-formamidos oldatával. A reakcióelegyet a példában megadott módon dolgozzuk fel. A reakcióelegy bepárlásával kapott maradékot éterrel eldörzsöljük, a kivált szilárd anyagot etanol-éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 635 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 140-142 °C. RfA = 0,9, Rfc = 0,85. [a]24D = —82,2° (c — 1, etanolban). A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a kimutatható szennyezések 5% alatt maradnak. Aminosav analízis: Pro = 0,82, Leu = 1,11, Gly = 1,0. 11. példa Z-Pip-D-Ile-Gly-NHí 4,46 g (10 mmól) Z-Pip-D-Ile-Gly-OCH3 védett tripeptid-észtert [készült a 2. példa c) szakaszában megadott módon] feloldunk 40 ml vízmentes metanolban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 12 órán át ammóniagázt vezetünk át rajta. Ezután az edényt lezárjuk, és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakció lezajlása után az oldatot vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot éterrel kristályosítjuk. A kapott kristályos terméket metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. így 3,64 g (84%) cím szerinti védett tripeptid-amidot kapunk. Op.: 162—164 °C. R1A = 0,6, Rfc = 0,2. [a]24D= —12,2° (c=l, metanolban). A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a kimutatható szennyezések 7% alatt maradnak. Aminosav analízis: Pip = 0,85, Ile = 1,02, Gly =1,0. 12. példa Z-Pro-D- Val-Gly-NHí a) Z-Pro-D- Val-Gly-O-gyanta Mindenben az 1. példa a) szakasza szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy Boc-Leu-OH védett Ieucin helyett Boc-D-Val-OH védett valint használunk. így 6,48 g cím szerinti gyantát kapunk. b) Z-Pro-D- Val-Gly-NH2 2 g fentiek szerint kapott, száraz Z-Pro-D-Val-Gly-O-gyantát az 1. példa b) szakaszában megadottal analóg módon reagáltatunk tovább. A kapott nyers peptidet dimetil-formamid-éter elegyből kristályosítjuk át. így 135 g tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 206—208 °C. RtA = 0,6, Rfc = 0,25. [a]24D= —18° (c = l, metanolban). A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok szerint a kimutatható szennyezések 8% alatt vannak. Aminosav analízis: Pro = 0,93, D-Val = l,l, Gly =1,0. 13. példa Z-Pro-Ue-Gly-NHi a) Z-Pro-Ile-Gly-O-gyanta Mindenben az 1. példa a) szakasza szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy Boc-Leu-OH védett Ieucin helyett Boc-Ile-OH védett izoleucint használunk. így 6,58 g cím szerinti gyantát kapunk. b) Z-Pro-Ile-Gly-NH 2 g fentiek szerint kapott, száraz Z-Pro-Ile-Gly-O-gyantát az 1. példa b) szakaszában megadottal analóg módon reagáltatunk tovább. A kapott nyers peptidet dimetil-formamid-éter elegyből kristályosítjuk át. így 147 g tiszta, cim szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 234—236 °C. Ri-^0,22. [a]24° = —4,4° (c = 1, metanolban). A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok szerint a kimutatható szennyezések 8% alatt maradnak. Aminosav analízis: Pro = 0,95, He = 0,92, Gly =1,0. A kiviteli példákban megadott módon eljárva állítottuk elő a következő vegyületeket is. (A zárójelben feltüntetett betűk a vegyületek előállításánál követett eljárásra utalnak az 1. igénypont jelölésével egybehangzón.) BOG-Pro-D-Val-Gly-NH2, (b), op.: 184—185 °C; Z-Pro-D-Val-Gly-OCHj, (b), op.: 154—155 °C; Z-Pip-Ile-Gly-NH), (a), op.: 124—126 °C; BOC-Pro-D-Val-Gly-NHí, (a), op.: 235—236 °C; Fmoc-D-Pro-Leu-Gly-OCHj, (b), op.: 90—92 °C; Glp-Leu-Gly-CHj, (c), op.: 140—141 °C; Glp-D-Ile-Gly-NH2, (a), op.: 229—233 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, A-X-Y-Gly-B (1) új, a központi idegrendszerre ható, antiamnéziás hatású tripeptid-származékok — ahol A hidrogénatomot, vagy egy Boc-, Z- vagy Fmoc-védőcsoportot, X GABA-L-Pro-csoportot, és ekkor Y L-Leu-csoportot, B pedig amino-csoporiot jelent, vagy X jelentése D-Pip-csoport, és ekkor Y L-Leu- vagy L-Val-csoportot, B pedig aminovagy metoxi-csoportot jelent, vagy K jelentése L-Pip-csoport, és ekkor Y D- vagy L-Ile-csoportot és B amino-csoportot jelent, vagy X jelentése HPro-csoport, és ekkor Y L-Leu-csoportot, B pedig amino- vagy metoxi-csoportot jelent, vagy X jelentése D-Pro-csoport, és ekkor Y D-Leu vagy L-Leu-csoportot, B pedig metiivagy metoxi-csoportot jelent, vagy X jelentése L-Pro-csoport, és ekkor Y D-Val-, rL-Ile vagy L-Leu-csoportot, B pedig metil-, amino- vagy metoxi-csoportot jelent, de Y L-Leu-jelentése esetén B csak metil-csoport lehet, vagy X jelentése L-Glp-csoport, és ekkor Y L-Leu- vagy D-Ile-csoportot, B pedig metilvagy amino-csoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) B helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű tripeptid-származékok — ahol A, X és Y jelentése a fentiekben megadott — előállítására a szilárd fázisú szintézisek szabályai szerint valamely klórmetilezett gyantával egy (II) általános képletű A’-Gly-OH (II) védett glicin-származékot reagáltatunk — ahol A’ jelentése megegyezik A fentiekben megadott, hidrogénatomtól eltérő jelentésével —, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
