196225. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolidon-acetamid származék, valamint ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
196225 2 1 -Meglepő az A vegyületnek a mutatott jó hatása, figyelembevéve a vegyület poláros és hidrofil szubsztituenseit, melyek a biológiai hozzáférhetőséget csökkentik. Ha az (1) képletű vegyületet emberek vagy állatok gyógyítására alkalmazzuk, ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Ennek megfelelően találmányunk tárgya eljárás az (1) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) képletű vegyületet a felsorolt betegségek kezelésére szokásos módon, például orálisan, parenterálisan, rektálisan, transzdermálisan vagy a nyálkahártyán keresztül, (például szublingválisan, bukkálisan vagy befúvássai) alkalmazzuk. Az orálisan, szublingválisan vagy bukkálisan hatásos (1) képletű vegyületet szirupokként, tablettákként, kapszulákként vagy pasztillákként formálhatjuk. A szirupkészítmény általában a vegyület vagy sója szuszpenzióját vagy oldatát tartalmazza folyékony hordozóanyagban, például etanolban, glicerinben vagy vizben, ízesítő- vagy színezőanyagokkal együtt. Ha a készítmény tabletta, az ilyen szilárd készítmények előállítására alkalmazott gyógyászati hordozóanyagok használhatók. Ilyen hordozóanyagok a magnézium-sztearát, a keményítő, a laktóz és a szukróz. Ha a készítmény kapszula, a kapszulázáshoz alkalmazható, például az előzőekben felsorolt hordozóanyagok használhatók kemény zselatin kapszula esetén. Ha a készítmény lágy zselatin kapszula, akkor a diszperziók és szuszpenziók elkészítésénél alkalmazható hordozóanyagok, például vizes gumioldat, cellulóz, szilikátok vagy olajok építhetők be a lágy zselatin kapszulába. Tipikus parenterális készítmény az (1) képletű vegyület oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza steril vizes vagy nem-vizes hordozóanyagban, adott esetben parenterálisan elfogadható olaj, például polietilén-glikol, polivinil-pirrolidon, lecitin, arachidon-olaj vagy szezámolaj mellett. Tipikus kúpkészítmény az ilyen módon hatásos (1) képletű vegyületet tartalmazza kötőanyaggal és/vagy síkosító anyaggal, például polimerglikolokkal, zselatinnal, kakaóvajjal vagy egyéb alacsony olvadáspontú növényi viasszal vagy zsírral. Tipikus transzdermális készítmény a szokásos vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, például krémet, kenőcsöt, oldatot vagy pasztát tartalmaz, vagy lehet orvosi flastrom, folt vagy membrán. A készítmény előnyös formája az adagolási egység, például tabletta vagy kapszula, amelyet a beteg magának egy adagként tud adagolni. Az időskori elmebetegség és hasonló betegségek kezelésére ismert a piracetám. Az (1) képletű vegyületet a piracetámra megállapított adagolásnak megfelelően adagolhatjuk az adagolási szintnek és az adagolás sűrűségének a megfelelő beállításával. Ennek során figyelembe vesszük a vegyületek erősebb hatását és jobb farmakológiai profilját. Az orális adagolásra szolgáló adagolási egységek célszerűen 0,5—50 mg/kg, előnyösen 1—8 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak, a parenterális alkalmazásra szánt adagolási egységek hatóanyagtartalma célszerűen 0,1—10 mg/kg. Orális adagolás esetén a napi adagolási mennyiség célszerűen mintegy 0,5—100 mg/kg, előnyösen mintegy 1—25 mg/kg (1) képletű vegyület szabad bázisban kifejezve. A hatóanyagot naponta 1—6- szor adagolhatjuk. Az (1) képletű vegyületet adagolhatjuk együtt más gyógyászatilag hatásos vegyületekkel, például ezekkel kombinációban, egymással egyidejűleg vagy egymást követően, különösen olyan vegyületekkel együtt, amelyek az időskori megbetegedések esetén kerülnek alkalmazásra, így például a nyugtatók, diuretikumok, vérnyomáscsökkentő szerek, értágító szerek és inotróp szerek. A találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be. 1. Előállítás 2-(Metil-propiI)-3-(karbamoiI-metil)-/?-hidroxi-2-( 1 -metil-etil)-4-oxo-1 -imidazolidin-butanoát előállítása 1. 50 ml vízmentes etanolhoz keverés közben 0—5 hőmérsékleten hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot. Ugyanezen a hőmérsékleten a kapott reakcióelegyhez 2,1 g (0,01 mól) nátrium-2-(l-metil-etil)-5-oxo-!-imidazolidin-acetátot adunk. Az így kapott szuszpenziót egy órán át 0 °C hőmérsékleten, majd két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó szilárd anyagot felvesszük etil-acetátban. A szilárd anyagot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. Az így kapott visszamaradó anyagot feloldjuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-cldatban és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így kapjuk az etiI-2-(l-metil-etil)-5-oxo-l-imidazoiidin-acetátot (0,9 g) halványsárga olajként (42 c/o) (Rt = 0,6, etil-acetát/diklór-metán 6:4, szilikagél lemezek). A hidrokloridsó olvadáspontja 148—149 °C (metanol/etil-acetát). 2. 3,8 g (0,018 mól) etil-2-(l-metil-etil)-5-oxo-limitíazolidin-acetátnak 100 ml metanolban készített jéggel hűtött oldatát ammóniagázzal telítjük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így kapjuk a 2-(l-metil-etil)-5-oxo-1-imidazolidin-acetamidot (3,4 g) viszkózus olajként (Rf = 0,33, etil-acetát/metanol 6:4, szilikagél lemezek). A szulfátsó monohidrátjának olvadáspontja 64 °C, majd a vegyület megszilárdul és végül 114—118 °C hőmérsékleten bomlik. 3. 1,2 g (6,4 mmól) 2-(l-metil-etil)-5-oxo-l-imida 'olidin-acetamidot és 2 g 2-(metil-propil)-3,4- epoxi-butanoátot 40 ml vízmentes pentanolban keverünk 80 °C hőmérsékleten 48 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 15 ml 15 %-os sósav-oldatban, kétszer 25 ml diklór-metánnal mossuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és háromszor 35 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, így 1,08 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként [a két diasztercomer elegye, Rf = 0,27 és 0,32 (diklór-metánrt etanol 9:1, szilikagél lemezek)]. Tömegspektrum (12. I.,70 eV, 1,5 raA), m/z = 300 (M. + — CjHt). IR spektrum (nettó): A max 3400, 3200, 1730 és 1690 cm '■. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
