196224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-béta-helyzetben alkinil-fenil-csoporttal szubsztituált 19-nor- vagy l9-nor-D homo-szteroidok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 22^ 2 270 mg 3,3-etiléndioxi-ll^-[4-(2-trimetiî-sziIiletinil)-fenil]-17«-(3-teí:rahidro-piraniloxi-1 -propenil)-5a,17/?-diol-ösztra-9-ént és 3 ml metanolt elkeverünk, 20 °C hőmérsékleten gyorsan 0,25 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és fél órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, Ezután 0,35 ml 2n vizes sósav oldatot adunk hozzá és 7 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Végül vizes kálium-hidrogén-karbonát oldatot, majd vizet adunk hozzá, etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid-aceton 75:25 eleggyel kromatografáljuk. így 104 mg cím szerinti terméket kapunk. (0f)D= +201° (c = 0,4%, CHCb). IR (CHCb): 3609 (OH), 3302 (=C—H), 2100 (C=C), 1657 (C = 0, konjugált), 1602 (C = C, konjugált), 1555 és 1503 (aromás H) cm—’. UV (EtOH): 243 (£ = 23,200), 253 (e = 22,500), 302 (£ = 19,900) nm. Cirkuláris dikroizmus (EtOH) : 219 (de = + 4), 245 (de = —24), 252 (/l£ = —25,7), 298 (Ae= + 16), 317 (zle= +12,5), 351 (de = — 0,9) nm. NMR (CDCb): 0,58 (18 Me), 3,07 (etinil), 4,19 ( = CH—CH2—OH), 4,41 (11H), 5,82—5,93 (4H és etilén), 7,1—7,2 és 7,4—7,49 (aromás H) ppm. 14. példa 1 l/?-(4-Etinil-fenil)-17/?-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-17a-pregna-4,9-dién-21-karbonsav-gamma-lakton A lépés: 3,3-Etiléndioxi-l l/?-[4-(2-trimetil~szilil-etinil)-fenil]-5a-hidroxi-19-nor-17a-pregna-9-én-21-karbonsav-gamma-lakton 5,5 ml,1,6 mól/1 hexános n-butil-lítiumot inert atmoszféra alatt —70 °C hőmérsékletre hűtünk és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 15 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Ugyancsak ezen a hőmérsékleten 0,86 ml [(CH3)2N2]-P(^0)—O—CH;:— —CH = CH2 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 30 percen keresztül —50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,08 g 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-l l/?-[4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil]-17-oxo-ösztr»9-én (4. példa A lépés) 7 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet mintegy 20 perc alatt hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, majd 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1 mól/1 vizes ammóniumklorid oldatra öntjük, 4 ml 2n vizes sósavoldattal pH = 6 értékre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen éter/aceton 9:1 eleggyel kromatografáljuk. 185 mg cím szerinti terméket kapuhk, amely a következő lépéshez közvetlen felhasználható. IR (CHCb): 1763 (-C = 0), 3505 (OH), 2156 (C=C—Si) cm—1. NMR (CDCb): 0,5 (18 Me), 0,23 (trimetil-szilil-metil), 3,44 (5H hidroxil), 3,95 (ciklikus acetál-metil), 4,27—4,36 (UH), 7,08—7,18 és 7,37—7,47 (aromás H) ppm. B lépés: 1 l/?-[4-(et.inil-fenil)]-17/?-hidroxi-3-oxo-I9-nor-pregna-4,9-dién-21-karbonsav-gamma-lakton 170 mg 3,3-etiIén-dioxi-ll/?-[4-(2-trimetil-szililetinil)-fenil]-5a-hidroxi-19-nor-17a-pregna-9-én-21-karbonsav-gamma-laktont és 3 ml metanolt elkeverünk és 20 °C hőmérsékleten mintegy 1 perc alatt 0,35 ml 2n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten fél órán keresztül kevertetjük, majd 0,5 ml 2n vizes sósavoldatot adunk hozzá és 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel hígítjuk. Etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen metilénklorid/aceton 93:7 eleggyel kromatografáljuk. így 116 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 120—130 °C. (a)D = +97° (c = 0,35%, CHCb). IR (CHCb): 3306 (C=C—H), 2100 (C=C), 1767, 1658 (C = 0), 1603 (C = C), 1557 és 1500 (aromás H) cm-1. UV (EtOH): 242 (£ = 20,400), 252 (e = 19,500), 300 (£= 15,600) nm. Cirkuláris dikroizmus (EtOH): 219 (Ae = + 6), 245 (Ae = —18,5), 252 (Ae = —20,2), 301 (Ae = + 17), 349 (/)£ = — 0,7) nm. NMR (CDCb): 0,6 (18 Me), 4,4—4,49 (UH), 5,84 (4H), 7,1—7,19 és 7,41—7,5 (aromás H) ppm. A fent leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek: (1) képletű vegyület (o)D = +254° ±3° (c = 0,5%, CHCb) IR (CHCb): 3603 (OH, szabad), 3410 (OH, kötött), 3302 (—C=C—H), 1657 (C = 0, konjugált), 1602 (C = C, konjugált), 1605 és 1504 (aromás H) cm—1. NMR (CDCb): 0,57 (18 Me), 3,06 (etinil), 4,37 (11H), 5,78 (4H), 7,11—7,41 (aromás H) ppm. (2) képletű vegyület (o)D= +252° ±3° (c = 0,4%, CDCb) IR (CHCb): 3302 (—C=C—H), 1657 és 1602 (konjugált ketonok), 1801 és 1040 (C—O—C)cm-b NMR (CDCb): 0,56 (18 Me), 3,06 (etinil), 4,35 (11H), 4,60 (O—CH2—), 5,82 (4H), 7,16—7,45 (aromás H) ppm. (3) képletű vegyület NMR (CDCb): 0,416 (18 Me), 3,07 (etinil), 3,66 (17H), 4,39 (11H), 5,81 (4H), 7,13—7,50 (aromás H) ppm. UV (EtOH): 244 (-. = 21,500), 253 (£ = 20,700), 302 (£ = 19,400) nm. (4) képletű vegyület (ű)d = +209,5° ±3,5° (c = 0,5%, CHCb) NMR (CDCb): 0,52 (18 Me), 0,95 (CH3) 3,07 (etinil), 4,43 (11H), 5,81 (4H), 7,11 — —7,49 (aromás H) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
