196222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált 3',5'-diacil-2'-dezoxi-uridinek előállítására
! 196222 2-2 '-dezoxi-uridint és 50 ml abszolút dioxánt mérünk be, majd az elegyhez 8 ml 1 mmól/ml koncentrációjú dioxános tributil-ón-hidrid oldatot, 3 ml 1 mmól/ml koncentrációjú dioxános tributil-ón-jodid oldatot és 0,05 g azo-bisz-izobutironitril katalizátort adunk. A hűtő tetejére kalcium-kloriddal töltött szárítócsövet illesztünk. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on keverjük, majd gyorsbepárlón bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml benzollal elkeverjük, és a keverékhez 50 ml n-hexánt adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük és alkoholból átkristályosítjuk. 2,3 g (52%) 5-etil-3 ', 5 ' -di-0-benzoil-2 '-dezoxi-uridint kapunk; op.: 177 °C, Rf = 0,30 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform: dietil-éter eleggyel futtatva). 2. példa 5-EUI-3 5 ’-di-0-(4-klór-benzoil)-21 -dezoxi-uridin előállítása 2,5 g (10 mmól) 5-etil-2,2'-anhidro-uridinből és 5,25 g (30 mmól) 4-klór-benzoil-kloridból kiindulva az 1. példa második bekezdésében ismertetett módon 5-etil-3 ', 5 ' -di-0-(4-k!ór-benzoil)-2 ' -klór-2'-dezoxi-uridint állítunk elő; op.: 185—187 °C, Rr = 0,50 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 95:5 térfogatarányú etil-acetát: metanol eleggyel futtatva). Ezután a 1. példa harmadik bekezdésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,9 g 5-etil-3', 5'-di-0-(4-klór-benzoiI)-2'-klór-2'dezoxi-uridinből indulunk ki, és 50 ml vízmentes dioxánt, 10 ml 1 mmól/ml koncentrációjú dioxános tributil-ón-hidrid oldatot, 4 ml 1 mmól/ml koncentrációjú dioxános tributil-ón-jodid oldatot és 0,050 g azo-bisz-izobutironitril katalizátort használunk fel. 3,0 g (57%) 5-etil-3 ', 5'-di-0-(4- -klór-benzoil)-2'-dezoxi-uridint kapunk; op.: 197 °C, Rf = 0,25 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform: dietil-éter eleggyel futtatva). 3. példa S-Etil-3 5 '-di-0-(2-/uranoil)-2 '-dezoxi-uridin előállítása 3,4 g, az 1. példa második bekezdésében leírtakkal analóg módon előállított 5-etil-3', 5'-di-0-(2- -furanoil)-2'-klór-2'-dezoxi-uridinhez 50 ml abszolút dioxánt, 4,1 g (14 mmól) tributil-ón-hidridet, 1,6 g cink-jodidot és 0,07 g azo-bisz-izobutironitrilt adunk. A reakcióeiegyet 2 órán át 100 °C-on tartjuk, majd az oldószert gyorsbepárlón lepároljuk. A párlási maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk. 1,82 g (43%) 5-etil-3', 5'-di-0-(2- furanoil)-2'-dezoxi-uridint kapunk; op.: 143 °C, Rf = 0,32 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform: dietil-éter elegygyel futtatva). 4. példa . -Etil-3 5 '-di-O-izobutiríl-2 ’-dezoxi-uridin előállítása b 2 : g (10 mmól) 5-etil-2,2'-anhidro-uridinből és 3,IS (30 mmól) izovajsav-kloridból kiindulva az 1. pu 1a második bekezdésében leírt eljárással 5- -etil-. , 5'-di-0-izobutiril-2'-klór-2'-dezoxi-uridint ád tunk elő; Rr = 0,60 (Kieselgel 60 F254 minőto ségű s: Ukagélen 95:5 térfogatarányú etil-acetát: metano' beggyel futtatva). 3 g i.y kapott 5-etil-3', 5'-di-0-izobutiril-2'-klór-2' íezoxi-uridint 50 ml dioxánban oldunk, az oldati . tz 2,0 g tributil-ón-jodidot, 4,1 g tributil- 15 -ón-hidrr.et és 0,07 g azo-bisz-izobutironitril katalizátort acunk, és a reakcióeiegyet 2 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet az 1. példa harmadik bekezdéstuen leírtak szerint dolgozzuk fel. 2,06 g (49%) 5-etil-3\ 5'-di-0-izobutiril-2'-dezoxi-uri- 20 dint kapui k; Rr = 0,42 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform: dietil-éter eleggyel futtatva). 5. példa S-Etil-3 5 '-di-0-acetil-2 '-dezoxi-uridin előállítása 30 Az 1. példa harmadik bekezdésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 5-etil-3 ', 5 ' -di-0-acetil-2 ' -klór-2' -dezoxi-uridinből [op. : 138 °C, Rr = 0,38 (Kieselgel 60 F2J4 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform: dietil-30 -éter eleggyel futtatva)] indulunk ki. Termékként 5-etil-3', 5'-di-0-acetiI-2'-dezoxi-uridint kapunk 93 %-os hozammal; op.: 102 °C, Rf = 0,60 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 95:5 térfogatarányú etil-acetát: metanol eleggyel futtatva). •Vi 6. példa (E)-S-(2-Bróm-vinil)-3 5 '-di-0-acetil-2 '-dezoxi- 45 -uridin előállítása 500 ml űrtartalmú gömblombikba 20 g (0,06 mól) (E)-5-(2-bróm-vinil)-uridint, 40 g (0,2 mól) 2- -acetoxi-benzoil-kloridot és 250 ml vízmentes acetonitrilt mérünk be, és a reakcióeiegyet éles, tiszta oldat képződéséig (körülbelül 5—8 percig) 60 °C- ra felfűtött olajfürdőben keverjük. Ezután az elegybe 0,5 liter/óra sebességgel hidrogén-klorid gázt vezetünk, és az olajfürdő hőmérsékletét 100 °C-ra növeljük. 1 óra elteltével a gázbevezetést leállítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az acetonitrilt lepároljuk, a szirupszerű maradékhoz kétszer 50 ml benzolt adunk, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott szirupszerű maradékhoz 60 ml ecetsav-anhidridet és 0,5 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, és a reakcióelegyet a nedvesség kizárása mellett éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ecetsav-anhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szirupszerű maradékot keverés közben 200 g darált jégre öntjük. A kivált csapadéké: kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd alkoh. lból átkristá-25 50 55 t/i 1.*, 3
