196221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-eritromicin-sztearát és a fenti vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196221 2 A találmány tárgya eljárás egy új antibiotikum, és hatóanyagként a fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új antibiotikum, az acetíl-eritromicin-sztearát, az (I) képlettel jellemezhető. A fenti vegyület tapasztalataink szerint más, ismert eritromicinekhez viszonyítva előnyős tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az eritromicin-bázist acetil-kloríddal reagáltatjuk nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, etil-acetát oldószerben, majd a kapott eritromicin-acetát-észtert — az észter izolálása nélkül, közvetlenül — sztearátsóvá alakítjuk. A 834397. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert egy eljárás eritromicin-acetát-észter előállítására. A fenti ismert eljárás során az acilezési reakciót acetonban játszatják le, és a kapott észtert víz hozzáadásával választják el a reakcióelegyből. A gyakorlatban azonban az tapasztalható, hogy az acet$t-észter igen gyengén kristályosítható ki a vizes oldatból, ezért a reakció összhozama elég alacsony. Ezenkívül a terméket nehéz leszűrni, és a termékben lévő egy molekula kristályvizet csak igen nehezen lehet eltávolitani. Ha a fen- ' ti eljárással előállított terméket használnánk a sztearátsó előállítására, a só előállítása és izolálása; igen nehéz lenne. A találmány szerinti eljárással az acetilcsoportot 2’-helyzetben tartalmazó acetát-észtert etil-acetá- j fos közegben állítjuk elő, majd a kapott észtert* azeotróposan szárítjuk, az etil-acetát részleges ledesztilláiásával, A kapott elegyhez pontosan ekvivalens mennyiségben adjuk a sztearinsavat. A sztearátsót úgy izoláljuk a reakcióelegyből, hogy az etíf-acetátot (forráspontja 76—77 °C) részben ledesztilláljuk, és ugyanakkor helyette magasabb forráspontú petrolétert (forráspontja 120 °C) adunk az óidathoz. Az oldatot lassan szobahőmérsékletre hőtjük, majd tovább hőtjük 0 *C-ra, az oldatot desztilláljuk, és á kapott sót mossuk és szárítjuk. A fenti módon kapott termék hozama igen magas, közei 907«. Tapasztalataink szerint az eritromicin-acetát-észtert előnyösen 40 °C körüli hőmérsékleten állíthatjuk elő. A hőmérséklet csökkentése kicsapódást eredményez, míg a hőmérséklet emelése bizonyos mértékű hidrolízist okoz. Oldószerként legcélszerűbben etil-acetátot használunk. Klórozott szénhidrogének és a toluol szintén megfelelnek h fenti célra, de az etil-acetát alkalmazása előnyösebb. A só izolálására előnyösen olyan oldószert választunk, amelynek forráspontja 100 6C felett van, mível ennek segítségével mind a víz, mind az előző oldószer — például etil-acetát — könnyen eltávolítható. Az alkalmazott alkáliföldfém- vagy alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok gyengén bázíkus tulajdonságuk következtében megfelelő savmegkőtőszerek. A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő erítromícín-fcészítmények hatóanyaga eritromicin-bázís, erítromícín-laktobíonát, erítromicín-sztearát (só) vagy eritromicín-estolát (ez utóbbi vegyület az erítromícin-propíoníl-észter lauríl-szulfát-sója). A sztearátsó felszívódása gyenge. A felszívódás még rosszabb, ha a beteg a gyógyszer bevétele előtt nem sokkal, vagy azzal egy időben étkezik is. A hatóanyagot bázis formában tartalmazó készítmények legnagyobb hátránya, hogy a gyomorsav a hatóanyagot hatástalan vegyületekké alakítja. A fenti átalakulás elkerülhető, ha a hatóanyagot olyan tablettává formálják, amely a gyomorban még nem oldódik. Azonban ezeknek az úgynevezett enterotablettáknak (bélben oldódó tabletta) előállítása sokkal költségesebb, mint a hagyományos tablettáké, és alkalmazásuk bizonytalan, mivel igen nehéz olyan készítményeket előállítani, amelyek mindig pontosan ugyanúgy oldódnak. Ennek eredményeként a vérben a hatóanyag koncentrációja változik. Az eritromicín-estolát májkárositó hatású. Ezért ennek alkalmazását, hacsak lehetséges, kerülik. A találmány szerinti eljárással előállított eritromicin-származék nem rendelkezik a fenti ismert antibiotikumok hátrányaival, és a teljes hatékonyság biztosításához a hatóanyagot nem kell enterotabletta vagy enterokapszula formává alakítani. Ezenkívül a vegyület felszívódása jó, ennek következtében kisebb mennyiségű hatóanyaggal biztosítható ugyanakkora hatóanyag-koncentráció a vérben, amely az ismert vegyietekkel csak nagyobb mennyiségek esetén volt elérhető. Ennek következtében a hatóanyagként acetil-eritromicin-sztearátot tartalmazó tabletták mérete kisebb, Így azokat kevésbé kellemetlen bevenni. A nagyobb tabletták hátránya ugyanis az, hogy igen gyakran hozzátapadnak a nyelőcsőhöz, és ott helyi sérülést okoznak. _____ Az acetil-eritromicih-sztearát felszívódásának és májkárositó hatásának vizsgálatit az alábbiak szerint végeztük. Felszívódás vizsgálata A fenti vizsgálatban az acetil-eritromidn-sztearát felszívódását az erltromicin-sztear&t-só felszívódásával hasonlítottuk össze, emberben, A vegyültek felszívódását éhgyomorra és étkezés után adva is megvizsgáltuk. Az 1. ábrán látható a vegyültek felszívódási görbéje éhgyomorra adás, a 2. ábrán standard reggeli elfogyasztása utáni adagolás esetén. Az 1. és 2. ábra világosan azt mutatja, hogy az acetil-eritromicin-sztearát felszívódása sokkal jobb, mint az eritromícln-sztearát-sóé, éheztetés után, és a különbség még nyilvánvalóbb abban az esetben, ha a vegyületeket étkezés után adagoltuk. A vegyület vérszérum-koncentrációja sokkal gyorsabban emelkedik a találmány szerinti eljárással előállított vegyület esetén, mint az ismert vegyületnél, és az eléri vérszérumszint is háromszor nagyobb, mint a?. Ismert vegyület esetén. Az ábrákból az is látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyület * érszérum-koncentráeiója még nyolc óra múlva is lényegesen magasabb, mint az ismert vegyületé. Élelem fogyasztása a gyógyszerrel együtt a találmány szerinti eljárással előállított vegyület vérszérum-koncentrációjának maximumát is csökkenti, de az ismert vegyület esetén a csökkenés olyan mér5 10 15 20 26 30 36 40 45 50 55 60 65 2
