196215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-tiazolok előállítására
1 196 215 oldatot 9,5 óra hosszat 100°C körül melegítjük, majd 20°C-ra lehűtjük, 150 ml desztillált vízzel hígítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítószenet, szűrjük, nátrium-karbonáttal 9 körüli pH-értékre állítjuk és 3 ízben Összesen 450 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatókat egyesítjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítószenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 45 °C körül szárazra bepároljuk. így 9,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04—0,063 mm) kromatografáljuk, ciklohexán és etil-acetát elegyeivel. 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az etil-acetát és ciklohexán 80:20 tf.-arányú eíegyével eluált első 9 frakciót félretesszük. Az etil-acetát és ciklohexán 85:15 tf.-arányú elegyével eluált következő 9 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 7,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 30 ml forró izopropanolban. A kapott oldathoz 0,5 g derítószenet adunk és forrón szüljük. A szüredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben körülbelül 4 °C-os, összesen 15 ml izopropanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,7 g 7-acetil-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirro!o [1,2-c] tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 100 °C-olvad. A7-klórformil-3-(3*piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolt a következő módon állítjuk elÓ: 9,8 g 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolkarbonsavnak 23,8 g tionil-klorid, 0,1 ml dimetilformamid és 100 ml 1,2-diklór-etén-elegyével készült szuszpenzióját 1 óra 15 percig forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50 °C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml vízmentes ciklohexánban szuszpendáljuk, a kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 10 ml vízmentes ciklohexánnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül szárítjuk. 12,1 g 7-klórformil-3-(3-piridiI)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazolt kapunk hidrokloridként, okkerszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 185°C. A 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazoi-7- karbonsavat az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő. Az etoxi-magnézium-malonsav-dietil-észtert G. A. Reynolds és C. R. Hauser módszere szerint állíthatjuk elő [Org. Synth. Coll. Vol. 4, 708 (1963)]. 5. Alkalmazási példa 12 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 20 °C körül 13,9 g 2-(dietil-amino)-ctil-aminnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keverjük. Termék válik ki. Ezután hozzáadunk 250 ml metilén- 5 kloridot és 100 ml 2 n vizes nátríum-karbonát-oidatot; a szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 100 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáa- 10 dunk 0,5 g derítószenet, szütjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60 °C körül szárazra bepároljuk, így 12 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 60 ml forró acetonitrilben feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítószenet adunk és forrón szűrjük; A szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben körülbelül 4°C-os, összesen 20 ml acetonitrillel, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrcí mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztil- 20 iák jelenlétében szárítjuk. 6,4 g N-(2-dietil-aminoetil)-5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7- karboxamidot kapunk világos bézsszínű kristályok alakjában, amely 106 °C-on olvad. A 7-(kÍór-formil)-5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-hidrokloridot a következő módon állítjuk eló. 8,8 g 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak 6,25 ml tionil-klorid, 0,05 ml dimetil-formamid és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyé- 30 vei készült szuszpenzióját 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben keverjük. Areakcióelegyet körülbelül 20°C-ra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60 °C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml ciklohexánban szuszpendáljuk és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. Ugyanezt a műveletet 2 ízben megismételjük. 10 g 7-klórformil-5-(3-piridil)-pirroío [1,2-c] tiazol-hidro-kloridot kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 220°C-on olvad. W Az 5-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7- karbonsavat a 2. példában leírt módon állíthatjuk elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű ortokondenzált pirrol-származékok — a képletben R jelentése 3-piridilcsoport és R, jelentése hídon rogénatom, vagy R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése 3-piridilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű nitrilt — R ésRt a fenti jelentésű 60 — hidrolizálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy lúgos közegben etilén-glikolban 100°Cés a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között hidrolizálunk. 3 db ábra
