196211. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-5-oxo-5H-pirido[3,2-a]fenoxazin-3-karbonsav-észterek, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 211 2 Ezt a reakciót általában 20 és 150°C, előnyösen 60 és 120°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű karbonsav 1 móljára számítva kb. 0,5—5 mól, előnyösen kb. 1—2 mól bázist és kb. 1—10 mól, előnyösen 2—6 mól észtcrezó reagenst alkalmazunk. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak. 1. példa (I) általános képletű metil-észter előállítása l,00g l-liidroxi-5-oxo-5H-pirido [3,2-a] fenoxazin-3-karbonsav, 0,67 g finom eloszlású káliumkarbonát, 1,06 ml metil-jodid és 40 ml dimctil-formamid keverékét 80°C-os hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, majd 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az így kapott kristályos anyagot leszűrjük és leöblítjük. A leöblített kristályokat kloroformban oldjuk és az oldatot előbb vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel átmossuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk belőle. A maradékhoz ctanolt adunk, a kristályokat leszűrjük, majd kloroform és etanol clegyéból átkristályosítjuk. 0,78 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben): 267 °C. NMR (CDClj) delta: 4,10 (3H, s), 6,66 (1H, s) 7,25-7,80 (4H, M), 7,97 (1H, s), 1364 (1H, s: változtatható): ÍR (Br) v: 1710,1645,1585 cm-1. Elemanal ízis-eredmények : Számított: H: 3,11; C: 63,35; N: 8,70% Mért: H: 3,08; C: 63,22; N: 8,51% 2. példa (1) általános képletű etilészter előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 1,30 ml ctil-jodidot használunk. 0,68 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában: Op.: (bomlás közben)284°C. NMR (CDClj) delta: 1,46 (3H, t), 4,51 (2H, q), 6,63 (1H, s), 7,2-7,85 (4H, m), 7,94 (1H, s), 13,6 (H, s: változtatható); IR (Kbr) v: 1763,1655,1595 cm-1. Elemanal ízis-eredmények: Számított: H: 3,57; C: 64,29; N: 8,33% Mért: H: 3,49; C: 64,00; N 8,13%. 3. példa (I) általános képletű butil-észter előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 1,50 ml butil-jodidot használunk. 0,99 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bőm-Uq lfn7hpn\ 70S NMR (CDClj) delta: 1,00(3H, t), 1,39-1,58 (2H, m), 1,77-1,91 (2H, q), 4,45 (2H, t), 6,63 (1H, s), 7,2-7,8 (4M, m), 7,94 (1H, s), 13,6 (H, s: változtaxható); IR (KBr) v: 1765,1655,1593 cm-1. Elemanalízis-credmények: Számított: H: 4,40; C: 65,93; N:7,69% Mért: H: 4,39; C: 65,73; N:7,48% 4. példa (I) általános képletű izopropil-észter előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 1,995 g izopropil-bromidot és 1,121 g kálium-karbonátot használunk. 0,81 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben) 283-286 °C. NMR (CDClj) delta: 1,45 (6H, d), 5,2-5,5 (1H, íi.), 6,66 (1H, s), 7,26-7,79 (4H, m), 7,94 (1H, s), 13,65 (lH,s); IR(KBr)v: 1748, 1645,1580 cm-'. Elemanalízis-crcdmcnyck: Számított: H: 4,03; C: 65,14; N: 8,00% Mért: H: 4,08; C: 65,22; N: 8,01% 5. példa (I) általános képletű heptil-észter előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett 2,905 g hcptil-bromidot használunk. 0,68 g anyagot kapunk narancssárga prizmák alakjában; Op.: (bomlás közben) 277—279 ÖC. NMR (CDClj) delta: 0,75-1,00 (3H, m), 1,15-1.60 (8H, m), 1,65-2,05 (2H, m), 4,43 (2H, t), 6.60 (1H, s), 7,20-7,80 (4H, m), 7,90 (1H, s), 13.60 (III, s); IR (KBr) v: 1740,1635,1560 cm-1. Elcmanalízis eredmények: Számított: H: 5,46; C: 67,97; N: 6,89% Mért: H: 5,47; C: 68,01; N: 7,02% 6—8. példa (l) általános képletű metil-észter előállítása Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy metil-jodid helyett rnctil-toluol-szulfonátot vagy dimetil-szulfátot használunk. Az alábbiakban ismertetünk néhány példát készítmények előállítására. 9. példa Szemcseppentésre alkalmas oldat A találmány szerinti eljárással előállított mctilcsztcr 0,002 g bórsav 1,5 g bórax megfelelő mennyiség Polysorbatc80 0,5 g mctil-p-hidroxi-bcnzoát 0,0026 g propil-p-hidroxi-benzoát 0,0014 g steril vízzel 100 tnl-ra feltöltve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
