196209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(triazolopiridazil-fenil)-alkán-amid, -karbamát és -karbamid származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 209 2 A találmány szerinti vegyületek igen hatásosan alkalmazhatók emlősök kezelésére 0.1—20,0 gm/kg napi adagolás esetén. Az előnyös napi adag 0,5—10,0 mg/kg. Ez kb. 70 kg testsúlyú egyedek esetében napi 10—700 mg hatóanyagnak felel meg és optimális gyógyhatást eredményez. Az adagolást egyszerre vagy több részletre eloszlatva, a betegség körülményeitől függően végezzük. Az adagolást bármely ismert módon, így orálisan, inftravénásan, intramuszkulárisan vagy szubkután végezhetjük; az orális adagolás az előnyös. A találmány szerinti eljárással nyert hatóanyagokat ismert készítményekké alakíthatjuk. így például 0,1 — 10 t%-ban többértékú alifás alkoholokban oldva tiszta, stabil és parenterális adagolásra alkalmas készítményt nyerünk. Különösen alkalmas hordozók a glicerin, propilénglikoi vagy a polietilénglikolok. A polietilénglikol-hordozó nem-illékony, általában folyékony halmazállapotú polietilénglikolok keveréke, amelyek vízben és szerves folyadékokban egyaránt oldhatók, és molekulatömegük 200—1500 közötti érték. A hatóanyag előnyös mennyisége 3—9 t% és az előnyös hordozóanyag molekulatömege 200—400 közötti érték. A találmány szerinti parenterális készítmények a hatóanyag mellett még különböző, bakteriális és gombás szennyeződések megakadályozására különböző adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így például mirisztil-gamma-pikolinium-kloridot, benzalkónium-kloridot, fenetii-alkoholt, p-klórfenil-alfa-glicerol-étert, metíl- vagy propil-parabenst, valamint timerozált. Előnyös, ha antioxidáns hatású anyagot, így például nátrium-biszulfiíot, nátrium-metabiszulfítot vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot is alkalmazunk, amelyek mennyisége 0,05—0,21% közötti érték. Intramuszkuláris készítményeknél a hatóanyagkoncentráció előnyösen 0,25—0,5 mg/ml. A hatóanyagokat előállíthatjuk intravénás adagolásra alkalmas készítmény formájában is, ekkor hígítószerként alkalmas izotóniás giükózoldatot használunk. Intravénás készítményekben a hatóanyag előnyös mennyisége 0,05 —0,25 mg/ml. Orális készítményeknél a hatóanyagot inert, emészthető anyaggal keverjük el, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába foglaljuk, de előállíthatok tabletták vagy közvetlenül ételadalék formájában is. Ennek megfelelően az orális készítmények lehetnek tabletta-, kapszula-, pasztilla-, elixir-, szuszpenzió-, szirup- vagy ostyaformájű készítmények, amelyek a hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hordozóanyagokat és egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak. E készítmények hatóanyagtartalma min. 0,1 t%, de általában 2— 60 t% közötti érték. A hatóanyagtartalmat általában úgy választjuk meg, hogy optimális adagolára alkalmas készítményt nyetjünk. A tabletta-, pasztilla-, pirula- vagy kapszulakészítményekben általában még a következő anyagok lehetnek: kötőanyagok, így például gumi-tragant, akác-mézga, kukoricakeményító vagy zselatin; továbbá dikalcium-foszfát; diszpergáló szerek, így például kukoricakeményító, burgonyakeményítő vagy alginsav, csúsztatóanyagok, így például magnézium-sztearát, nedvesítőszerek; így például nátrium-lauril-szulfát; édesítőszerek, így például szacharóz, laktóz vagy szacharin, továbbá ízanyagok, így például borsmenta, gaulteria- vagy cseresznye-olaj. Kapszulakészítmények a fentieken kívül tartalmazhatnak még folyékony hordozókat, így például szíros olajokat is. Alkalmazhatunk különböző bevonóanyagokat is, így például sellakot vagy cukrot vagy mindkettőt. A szirup vagy elixir-oldatok a hatóanyagon kívül általában szacharózt, mctil- és propil-parabenst, színező- és ízesítő-, így például cseresznye- vagy narancs-olajat tartalmaznak. A felhasznált adalékanyagoknak természetesen gyógyszerészeti tisztaságúnak kell lenni. A következő példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. 1. példa N-Etil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b]piridazin-6-il) -fendj-acetamid 12,5 g N-[3-(3-mctil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamidot (4112095. sz. egyesült álkimokbeli szabadalmi leírás) 500 ml dimetilformamidban oldunk argonatmoszférában, hozzáadunk 2,47 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió), es a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 4,1 ml etil-jodidot adunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 2,5 napon át keverjük, ezután 1,51 vízbe öntjük és 150 ml-es dikJór-metánmennyiséggel többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó anyagot szili kagélen kromatografáljuk (Waters Pres 500 szilikagél, diklór-metán/metanol = 97:3). A 8—13. számú frakciókat egyesítjük, vákuumban betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot díklórmetán-hexán-elegyból átkristályosítjuk. Ily módon 6,54 g cím szerinti terméket nyerünk, op.: 180—185 °C. 2. példa N-Metil-N-[3-(3-metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamid 12,5 g N-[3-(3-mctil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridazin-6-il)-fenil]-acetamidot500mldimeti!-formamiddal elkeverünk argonatmoszférában, hozzáadunk 2,47 g nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzió), a kapott keveréket 1 órán át keverjük, majd 3,2 ml metil-jodidot adunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket 2,5 napon át keverjük, majd 1,5 1 vízbe öntjük és 150 ml-es diklór-metánadagokkal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szántjuk és vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyagot az 1. példa szerint kromatografáljuk. A 8—15, számú frakciókat egyesítjük, betöményítjük és a visszamaradó szilárd anyagot dikiórmetán-hcxán-ciegyból átkristályosítjuk Ily módon 8.5 g, cím szerinti terméket nyerünk, op.: 200 — 300 °C. 3. példa N-[3-(3-Metil-l, 2, 4-triazolo [4,3-b] piridaz'tn-6- il)-fenil[-prop ion-am id 7,38 g 3-metil-6-(3-amino-fenil)-l, 2, 4-triazolo 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
