196208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos pirazolidinon-származékok előállítására
196 203 2 4,4-dimetil-8-oxo-l,5-diazabiciklo[3.3.0]-okta-2-én-2,3-dikarbonsav-dinátnum: í, 2.3- di (aHiloxi-karbonil)-4,4-di (etil-karbonil)-B-oxo-l ,5-diazabiciklo [3.3.0]-okta -2-én, 4.4- di(ctoxi-karbonil)-8-oxo-l,5-diazabiciklo[3.3.0]-okta-2-én-2,3-dikarbonsav dinátriumsó-monohidrát, 2.3- di(alli]oxi-karbonil)-4-(R,S)-[2-(trifluor-mctil)-fcnil]-8-oxo-l ,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én, 4-(R,S)-[2-(trifIuor-metil)-fenil]-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-2,3-dikaibonsav-dinátriumsó, 2.3- di(alliloxi-karbonil)-4-(R,S)-[3-(trifluor-metil)-feni!]-8-oxo-l,5-diazabicikio [3.3.0] okta-2-én és 4-(R,S)-[3-(trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-2,3 dikarbonsav-dinátriumsó. Más nagyon előnyös képviselők azok a szármaáltalános kcpictű csoport, amelyben R, jelentése zékok, amelyekben R, hidrogénatom cs R2 egy 10 hidrogénatom, nátrium-kation vagy allilcsoport. E nagyon előnyös csoport képviselői például a —COORy következők: 3-(a!liloxi-karbonil)-4,4-dimetil-8-oxo-I,5-diazabic 4,4-dimetil-8-oxo-l ,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-ér További nagyon előnyös vegyületek azok a származékok, amelyekben R, jelentése egy —COOR, általános képletű csoport, amelyben R,,hidrogéna-2- (alli!oxi-karbonil)-3-(mctoxi-karboni!)-8-oxo-l,5 3- (mctoxi-karbonil)-8-oxo-1,5-diazabiciklo [3.3.0] i Előnyös vegyidet továbbá a iklo [3.3.0] okta-2-én, i-3-karbonsav-Na só. tóm, nátrium-kation vagy allilcsoport, R2 egy -COOCH3 20 csoport, míg R3 és R4 megegyezik egymással és jelentésük hidrognatom. Ennek a csoportnak a képviselői például a következő vegyületek:-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én és a okta-2-cn-2-karbonsav-nátriumsó. 2-(benziIoxi-karbonil)-3-(trifluor-mctil)-8-oxo-1,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én. A gyógyszerészeti készítmények előállításuk ismertetésére az alábbiakban kerül sor. Az (I) általános képletű biciklusos pirazolidinon-származékok előállítását két eljárásváltozat szerint végezzük, egyiknél maga az eljárásváltozat, másiknál a kiindulási anyag előállítása 1,3-dipoláros cikloaddíciós reakció útján történik. A b) változat szerint valamely helyettesített acetilén reagáltatunk egy dipóllal („ilid”) és így 2,3-telítetlen biciklusos pirazolidinon-gyűrűrendszert kapunk. Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagának előállítása során valamely helyettesített etilént a eg}' iliddel reagáltatunk és 2,3-teIített pirazolidinon-gyűrúrendszerhez jutunk. A 2,3-tclített rendszert ezután valamely nem-nuklcofil bázissal reágáltatjuk és így a 2,3-telítetlen rendszert kapjuk. A b) eljárás szerinti cikloaddíciós reakciót az 1) reakcióvázlat szemlélteti (például valamely ilidet egy helyettesített acetilénnel reagáltatunk). Az 1) reakcióvázlaton — a rövidség kedvéért — az (I) általános képlet a lehetséges két 2,3-regioizomer reakcióterméknek csak az egyikét tünteti fel. Az 1) reakcióvázlat szerinti módszerrel az ellentétes 2,3-regioizomert és a két reagioizomer elegyét is előállíthatjuk. Az 1) reakcióvázlaton feltüntetett vegyületek R,, R2, R3 és R4 helyettesítői az (I) általános képletnél megadottakkal egyeznek. A reakció kivitelezésénél előnyösen akkor járunk cl, ha az R3 és R4 savas csoportok bármelyikét megvédjük. Ilyen savas csoportot például a karboxii-csoport. Előnyös, ha a karboxii-csoport, védjük. A reakciót protonmentes oldószerekben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek például a klórozott szénhidrogének, az aromás szénhidrogének és az alkilvagy aromáss ciano-oldószerek, Az előnyös oldószerek a fenti reakcióhoz a diklór-metán, az acetonitril és az 1,2-diklór-etán. A reakció kivitelezésénél alkalmazott hőmérséklet nem kritikus, de előnyös, ha a reakciót szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Abban az esetben, ha R3 és R4 hidrogénatom, akkor az előnyös hőmérséklet az oldószer visszafolyatási hőmérséklete. Az R3 és R4 szubsztitucnsck bármely más kombinációja esetén az előnyös hőmérséklet a szobahőmérséklet körül van. A reakció szokásosan körülbelül 1 óra és 168 óra közötti időtartam alatt játszódik le. A legkedvezőbb reakcióidőt úgy állapítjuk meg, hogy hagyományos módszerekkel, így kromatográfiásan követjük a reakció előrehaladását (vékonyréteg-kromatográfiás, nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vagy oszlop-kromatográfiás módszerrel) vagy spektroszkópiás módszerekkel (így infravörös spektroszkópiás, mágneses magrezonanriás és tömegspektrometriás módszerrel vagy a két módszer kombinációjával. A reakcióban résztvevő anyagokat szokásosan sztöchiometrikus mennyiségben — l:lilid/acetilén arányban — alkalmazzuk. Természetesen bármelyik reagenst feleslegben is használhatjuk. Az előnyös az, ha az acctilén-reagans kis feleslegben van jelen, az előnyös acetilén/ilid-arány 2:1. A reagenseket bármilyen sorrendben adagolhatjuk. A cikloaddíciós reakcióban a regiofajlagosság előre nem határozható meg. Az ilid és az acetilén sztereokémiái és elektronikus tulajdonságainak és a különböző reakciókörülményeknek a befolyása nem mutatható ki világosan a reakció regiofajlagosságára. A reakcióban rendszerint a 2,3-regio-35 40 45 50 55 60 65 3
