196208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos pirazolidinon-származékok előállítására
1 196 208 2 reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és így з, 6 g sárgaszínű, gumiszerű anyagot kapunk. A kapott anyagot preparatív skálás HPLC-vel szilikagélen kromatografáljuk és az eluálást 0—25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, miközben az etil-acetát mennyiségét fokozatosan növeljük. Ily módon 3,18 g 2,3-di(alliloxi-karbonil)-4-(R, S)-[2-(trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-l,5- diazabiciklo [3.3.0] okta-2-ént kapunk 88%-os kitermeléssel. N.M.R. (90 MHz, CDCI3): ö 7,5 (m, 4), 6,2-5,8 (m, 2), 5,75 (br, s, 1), 5,6—5,0 (m, 4), 4,88 (dm,2, J = 6), 4,45 (dm, 2, J = 6), 3,5-2,7 (m, 4); M.s.: M+ = 436; i.r. (CHCI3): 1750, 1730, 1709 cm-1; и. v. (95%-osetanol): ómai = 343 (e = 6520). 18. példa 4-(R, S)-[2-(trifluor-metil)-fenil]8-oxo- J,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-2,3-dikaronsavdinátriumsó 231 mg (0,2 mmól) tctrakisz [trifenil-foszfin]palládium (O)-t feliszapolunk lOmlctil-acctátban. Ezután 53 mg (0,2 mmól) trifenil-foszfint, 2,12 g (12,8 mmól) nátrium-2-etil-hcxanoátot és 2,8 g (6,4 mmól) 35 ml etil-acetátban oldott 2,3-di-(alliloxi-karbonil)-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-1,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-ént adunk egymás után a szuszpenzióhoz és a keletkező oldatot 4 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A képződő csapadékot szűrőn összegyűjtjük, éjszakán át vákuumban szárítjuk és 200 ml vízben felvesszük, utána pedig etil-acetáttal, metilén-kloriddal és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist liofilizáljuk és így 2,1 nyers, cím szerinti vegyületet kapunk 82%-os kitermeléssel. A nyers-terméket néhányszor etilacetáttal trituráljuk és vákuumban szárítjuk, így 4-(R, S)-[2-(trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-2,3-dikarbonsav-dinátriumsót kapunk. N.M.R. (D,0, 90 MHz): ő 7,8-7,3 (m, 4), 5,56 (s, 1) 3,26 (t, 2,J = 8), 2,72 (t, 2, J = 8); i.r. (KBr): 1663, 1621, 1592 cm-1; u.v. (95%-os etanol): \m„ = 340 (e = 2300); Analízis a C,,H,N2 Ö5Na2 képletre: számított: C 45,02; H 2,27; N 7,00; F 14,24% talált: C 44,97; H 2,37; N 6,85; F 14,45% 19. példa 2,3-di(alliloxi-karbonil)-4-(R, S)[3-(uifluor-meúl)-fcnil]-8-oxo-l ,5-diazcünciklo [3.3.0] okta-2-én 1,95 g 3-oxo-l-[3-(trifluor-metií)-fenil-metilén]-1,2-pirazolidinium-ilidet, 1,56 (8 mmól) butin-1,4- dikarbonsav-diallilésztertés20ml 1,2-diklór-etánt elegyítünk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük és kromatografáljuk HPLC- vel szilikagélen. A kromatografálás eredményeként 2,62 g 2,3-di(a!Iiloxi-karbonil)-4-(R, S)-[3-(trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-ént kapunk. N.M.R. (CDClj, 90 MHz): Ô 7,9-7,3 (m, 4), 6,2—5,9 (m, 7), 5,8 (d, 2, J = 6),5,5(d,2,J = 6), 4,2 (t, 2, J = 6), 2,96 (t, 2, J = 6); i.r. (CHC)3): 1725 cnr1; M.s.: M+l * 435. 20. példa 4-(R, S)-[3-trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-1,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én-2,3-dtkarbonsav-dinátriumsó 183 mg (0,158 mmól) tetrakisz [trifenil-foszfin]palládium (O)-t feliszapolunk 10 ml etil-acetátban. Ezután 41 mg (0,158 mmól) trifenil-foszfint, 1,75 g (10,55 mmól) nátrium-2-ctil-hexanoátot és 10 ml etil-acetátot adunk a szuszpenzióhoz. Ezt követően 2,30 g (5,27 mmól) 2,3-di (alliloxi-karboni!)-4-(R, S)-[3-(trifluor-mctil)-fcnil]-8-oxo-l ,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk az elegyhez és a reakcióoldatot 4 óra hosszat keverjük szobahőmérséketen. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk, így körülbelül 1,2 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízben felvesszük, majd eil-acetáttal és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist aktívszénnel keverjük, celiten átszűtjük és a szúrlelet liofilizáljuk. Ily módon 1,2 g 4-(R, S)-[3- (trifluor-metil)-fenil]-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-cn-2,3-dikarbonsav-dinátriumsót kapunk. N.M.R (D,0, 90 MHz): Ô 7,6 (m, 4), 4,1 (t, 2, J = 7), 3,54 (s, 1),2,5 (t, 2, J = 7); i.r. (KBr) 1568 cm-1. 21. példa 2-'benziloxi-karbonil)-3-trißuormetil~8-oxo-l,5- diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én 300 mg (1,5 mmól) 3-oxo-l-(metilén)-l,2-pirazolidinium-ilid-dimert hozzáadunk 456 mg (2 minól) 4,4,4-trifluor-2-butinsav-benzilészter 5 ml acetonitriliel készített oldatához, amelyet visszafolyatás közben melegítettünk. A reakcióoldatot 3 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben, utána lehűlni hagyjuk, majd vákuumban btítöményítjük. A maradékot vékonyréteg-kromatográfíásan kezeljük, az eluálást 2:1 arányú hexán/etilacetát-eleggyel végezzük. Ily módon40 mg2-(benziloxi-karbonil)-3-trifluormeti!-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-ért kapunk. N.M.R. (CDClj, 90 MHz): Ô 7,36 (s, 5), 5,32 (s, 2),4,06(q,2, J = 2), 3,34 (t, 2), 2,82 (t, 2, J = 8). 22. példa 2-(<dliloxi-kurbonil)-8-oxo-l ,5-diazabiciklo [3.3.0] okta-2-én 3,4 g (16,3 mmól) 2-(alliloxi-karbonil)-3-(p-toluil-szulfonilj-8-oxo-l,5-diazabiciklo [3.3.0]-ok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
