196204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaril-oxi-béta-karbolin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 204 2 3. példa 5-(2-Pirimidiniloxi)-fs-karbonil-3-karbonsav-eűl-észter A cím szerinti vegyületet 4-(2-piridiniloxi)-indolbó! kiindulva, és az 1. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk eló. op.: 273— 275 °C. A kiindulási anyagot 4-hidroxi-indolból és 2- -klór-piridinbói kiindulva, és az 1. példában leírttal analóg módon eljárva állítjuk elő, op.: 233— 234°C. (diizopropil-éterbő! kristályosítva). 4. példa 3-(3-Etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-(2~piraziniloxi)-fi-karbonil 4 ml ecetsav és 0,5 ml trifluor-ecetsav elegyéhez jeges hűtés mellett hozzáadunk 340 ml 1,4-bisz-(dimetil-amino)-3-(3-etiI-l,2,4-oxadiazol-5-íl)-2-azabutadiént, és az elegyet 10 percig keverjük. Utána hozzáadjuk 211 mg 4-(2-piraziniloxi)-indolt, és az elegyet először 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 100 °C hőmérsékleten, és végül 6 órán át az elegy forrpontján tartjuk. A reakcióelcgyet kálium-karbonát-oldattal dolgozzuk fel, és a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 92 mg (hozam: 25%) terméket kapunk, op.: 278—280 °C (etanolból kristályosítva). Az azadiént a következőképpen állítjuk eló: a) lépés: 3-Etil-5-(ftdlimido-metil)-l ,2,4-oxadiazol 65,7 g ftálímido-ccetsav 500 ml vízmentes tetrahídro-furánnaf készült oldatához 40 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 26,0 g karbonil-diimidazol 250 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenzíóját. Körülbelül 1 óra múlva a gázfejlődés már megszűnik. Ekkor az clcgyhez hozzáadjuk 28,2 g propionamídoxim 50 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a csapadekot kiszűrjük, a szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz hozzáadunk 500 ml vízmentes xilolt, és az elegyet 6 órán át egy vízlcválaszfó feltéttel forraljuk. Ezután a forró oldatot leöntjük az olajos oldatlan részekről, és az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson Icdesztílíáljuk. A maradékot ctanolbóf kristályosítva 31,5 g (hozam a karboml-díímidazoíra számítva: 76,5%) oxadiazol-származékot kapunk, op.: 106—107 °C. b) lépés: 5-.4 mino-metil-3-etil-l ,2,4-oxadiazol 32.3 g. az előző bekezdésben leírt módon kapott ftálimid-származck 250 ml metanollal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,5 g (140 minői) hídrazint, ennek hatására azodallan részek gyorsan feloldódnak. A reakcióclcgyct 3 órán át forraljuk, majd a kívánt csapadékot kiszűrjük, metanollal mossuk, és a színiéiről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szűrjük, a szőriéiről az oldószert Icdcsztilláljuk. és a maradék olajat golvóscsövcs desztilláló készülékben Icdcsztilláljuk. fp.: 90- 100X74 Pa. Hozam: 14.87 g (91.6%); n,V> = 1,4691. c) lépés: 11,5 g 5-amino-metil-3-etil-l ,2,4-oxadiazol és 24 ml dimetil-formamid-dimctil-acetál clegyét 7 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk; eközben az olcgyből 10 ml, a reakcióban keletkező metanol desztillál ki. Az eiegyhez hozzáadunk további 12 ni dimetil-formamid-dimetil-acetált, a reakcióelegyet további 3 órán át forraljuk, majd frakcionálva desztilláljuk. Ily módon 72%-os hozammal kapjuk \z 1,4-disz-(dimetil-amino)-3-(3-etil-l ,2,4-oxadiaz.ol-5-il)-2-aza-l,3-butadiént, fp.: 155-160X74 Pa, nß° « 1,5908. .5, példa 5-f5-Kl<>r-2-piridiloxi)-3-f3-viU-l ,2,4-oxutUazttl-A cím szerinti vegyületet 4-(5-klór-2-piridiloxi)-iiululból kiindulva. és ;i 4. példában leírttal analóg mórion állítjuk eló. op.: 259 — 260X' (etanolból kristályosítva). fi. példa 5*(2-Pitvnidiniloxi) -3-(3-clil-1.2,4-oxadi<i:ol-5-il) - -\>-karhonil A cím szerinti vegyületet 4-(2-pirimidiniloxi)-incolból kiindulva, és a 4. példában leírttal analóg -hódon eljárva állítjuk elő. op.: 254—256X" (daruiból kristályosítva). 7. példa 4-Metoxi-mctil-5-(2-piraziniloxi)-$-karbonil-3- ■karboma v-eti!-észter 300 mg 5-hidroxi-4-mctoxi-metil-ß-karbonil-3- -karbonsav-etil-észter3 ml vízmentes dimetil-szulfoxidda! készült oldatához hozzáadunk 155 mg kálium-karbonátot, és az elegyet nitrogén atmoszférában félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 0,2 m! 2-klór-pira2int, és a rcakcióelegyet 6 órán át 95 °C hőmérsékleten keverjük: Után a 1 normál ccetsavba öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A nyersterméket szilikagé- 1c n kromatografálva tisztítjuk, ily módon 242 mg (hozam: 64%) terméket kapunk, op.: 130—131 eC (dietil-éterből kristályosítva). A kiindulási anyagot úgy állítjuk eló, hogy 5 - bcnziloxi -4-metoxi-mctil - ß -karbonil -3-karbonsav-ctil-észtert etanolban, csontszenes palládium jc lenlétében katalitikusán hidrogénezünk. 8. példa 4-Mctoxi-metil-5-(2-pirimidmiloxi)-$-,karbon il-3-karbonsav-etil-észter A cím szerinti vegyületet 2-kIór-pirimidinból kiindulva, és a 7. példában leírttal analóg módon eljárva, de oldószerként acctonitrilt használva állírjuk elő, op.: 96—98°C (etanolból kristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
