196204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heteroaril-oxi-béta-karbolin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 204 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények hatóanyagaiként használható, új heteroariloxi-P-karbolin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiái hatásaik vannak. Különösen a köz- 5 ponti idegrendszerre hatnak, és ezáltal pszichofarmakonokként (a tudatra "ható szerekként) használhatók. A találmány szerinti heteroariloxi-ß-karbolinszármazékokat az (I) általános képlettel jellemez- 10 hetjük, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített piridil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített furil- vagy tiazolil- vagy nitro-csoporttal helyettesített tiazolíl-, 15 pirazinil-, vagy pirimidinil-csopott, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, • X jelentése, 20 —COOR3 általános képlctű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatom alkilcsoport, vagy (a) általános képlctű oxadiazolil-csoport, ahol 25 R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az -OR' általános képletű csoport a ß-karbolinváz 5-, 6-, 7- vagy 8-as helyzetéhez, és előnyösen az 5-ös vagy 6-os helyzetéhez kapcsolódhat. A? R1 helyén szereplő heteroaromás csoport 30 például 5- vagy 6-tagú és adott esetben egyszeresen helyettesített lehel, ahol a helyettesítő a heteroaromás csoport bármely tetszőleges helyzetéhez kapcsolódhat. A 6-tagú heteroaromás csoportok előnyösen 35 nitrogénatomot tartalmazó aromás vegyülctckből, például piridinból, pridimidinből, pira/.inból leszármaztatható csoportok. Az 5-tagú heteroaromás csoportok oxigcnalomot, kenatomot tartalmazó aromás v.együlctek- 40 bői, például furámból, tiazolból leszármaztalható • csoportok. A piridil-csoporl helyetesítői lehetnek a halogénatomok és a nitrocsoport, a tiazolil-csoporl nitrocsoporttal, a furil-csoport pedig 1—t szenatomos 45 alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubszliluálva. 1—I szénatomos alkilcsoporlon egyenes vagy elágazószcnláncú. telített, 1 —4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk; ilyenek például a mctil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-. izobutil-, ter- 50 cicr-butil- ésszekunder-butü-csopori. Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus affinitást (nagy kötőképességet) mutatnak az 1,4- és 1,5- bcnzodiazepin-származékokkal szemben [Squires, 55 R. F. és Bracstrup, C., Nature (London), 266 (1977) 734], Ezeket a helyeket benzodiazepin-reccptoroknak nevezzük. A találmány szerinti vcgyülctek farntakológiai tulajt! >nságái szempontjából fontos receptor-affinitást a radioaktív izotóppal jelzett Flunitrazepamnak a bcnz.odiazcpin-reccptorokról való kiszorítása vizsgálatával határozzuk meg. A találmány szerinti vegyületek kiszorító hatását az IC*)- és ED*,-értékckkel jellemezzük. Az iCjjo-crtck a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely az 1,0 nanomól koncentrációjú, triciált Flunbrazepamot egy -például patkányból származó — agy-membrán szuszpenzió 0,55 ml össztérfogatú mintájában, 0°C hőmérsékleten 50%ban kiszorítja. A kiszorítási vizsgálatot a következőképpen végezz! k; Kezeletlen patkány-előagy 25 mniól koncentrációjú 7,1 pM-jú kálium-dihidrogén-foszfáttal készült szuszpenziójának 0,5 ml térfogatú részleteit (amelyek mintánként 5—10 mg szövetet tartalmazlak) 40—60 percen át, ()°C hőmérsékleten 1.9 nanomól koncentrációjú, triciált, 5,32H-10'2 Bq/millimól fajlagos aktivitású Diazepammal vagy I n.momól koncentrációjú, triciált. 3,219-10" Bq/milimól fajlagos aktivitású Flimitra/epammal inktnáljuk. Ezután a szuszpenziói üvegszürőn leszűrjük, a kiszűrt anyagot lehűtött puffer-oldattal kétszer kimossuk, majd radioaktivitását egy szcintilkn iós számlálóval megmerjük. Ezután a kísérletet oly módon ismételjük meg. hogy a radioaktív izotóppal jelzett benzodiazepin beadagolása előtt a kiszorító aktivitásra nézve vizsgálni kívánt vegyületnek meghatározott mennyiségét vagy fölösleget adjuk a mintához. Az így Kapott értékekalapján az IC'*,-érték kiszámíthat! . Az ED*,-érték a vizsgált vegyületeknek az a dóz sa, amely az élő agyban a Flunitrazepamnak a ben'.<)ida/cpin-receptorokhoz való specifikus kötődését a kontroli-értékhez képest 5.0%-ka.! csökkend. óz in vivo (az élő szervezetben lefolytatott) vizsgálatot a következőképpen végezzük; Egerekből álló csoportoknak különböző dózisokban, cs általában intraperitoncálisan (a hasüregbe) beadjuk a kísérleti anyagot. Negyedóra múlva az állatoknak intravénásán a (a vénába) trieinált Flunitrazepamot adunk. További 20 perc múlva az egereket leöljük, elóagyukat kipreparáljul, és az agy-membránokhoz specifikusan kötött radiokativitást egy szcintillációs számlálóval megmérjük. Az EDjo-értékeket a dózis-hatás-görbékből határozzuk meg. Az (I) általános képletű új vegyületeknek értékének farntakológiai tulajdonságaik vannak. Kü-TÁBLÁZAT R1 R-3-bróm-piridin- metoxi-metil-6-il pirimidinil-2-il H AIA-Ftunitrazei ; X ICM, n; Jtogramm/ml in vivo izopropoxi-karbonil 0,75 3-etil-l, 2,4-oxadiazol-5-il 0,28 -kötődés gátlása Anxiolitikus hatás r.Djo.mg/kg Legkisebb szükséges in vivo dózis mg/kg,i.p. 2,7 3,13 2,8 3,13
