196203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-amino-piradazino [4',5':3,4] pirrolo-izokinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 203 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletö, új 12-amino-piridazino f4r, 5':3,4] pirrolo [2,1-a] izokinolinok cs fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik, valamint az új vcgyületckct hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben: R, hidrogénatomot jelent, és 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkenilcsoportot, adott esetben két halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot, propargilcsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 —5 szénatomos olyan alkilcsoportot jelent, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, az alkilrészekben 1 — 2 szénatomos dialkil-aminocsoporttal, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy fenilcsoporttal —, amely adott esetben két 1—2 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált — , továbbá furil- vagy tienilcsoporttal, nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú olyan heterociklusos csoporttal, amely adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmaz és a gyűrűben adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy R, és R2 jelentése azonos, és hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt olyan 5—6 tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely további heteroatomként oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat és adott esetben összesen 7—10 szénatomos fenil-alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, amely utóbbi metoxicsoporttal van szubsztituálva; továbbá ha R! jelentése hidrogénatom, úgy R2 aminocsoportot, az alkilrészekben 1—2 szénatomos dialkil-aminocsoportot, (a) képleté izopropilidén-iminocsoportot, továbbá egy nitrogénatomot tartalmazó, 6-tagú heterociklusos csoportot is jelenthet, mely a nitrogénatomon bcnzilcsoporttal szubsztituált, vagy5-tagú két nítrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, R7 és R„ 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, R6 és R, hidrogénatom. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyiiletek fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik, amelyek képletében Rt és R2 jelentése azonos, és hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R, jelentése hidrogénatom és R2 jelentése amino-, dímetíl-amino-, izopropilidén-imino-, Összesen 3—6 szénatomos dimetil-amino-alkü-, összesen 2—5 szénatomos metoxialkii-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohcxil-metilcsoport, fenil-, p-halogén-fenil-, olyan fenil-etilcsoport, amelyben a benzolgyűrű két metoxicsoporttal lehet szubsztituált, vagy pirazolilcsoport, vagy R, és R2 a nitrogénatommmal együtt 5 morfolino- vagy piperazingyúrűt képez, R7 cs R8 metoxiesoportot, R3, R4, Rs, Rs és Ry hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti új vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a 10 képletben R3 — R9 jelentése a fent megadott, és R 1—5 szénatomos alkil-vagy benzilcsoportot jelent — egy (III) általános képletű aminnal rcagáltatunk — a képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott —, kívánt esetben egy kapott 12-hidrazin-vegyüle-15 tét acetonnal rcagáltatunk. A reakció úgy megy végbe, hogy a (II) általános képletű kiindulási vegyületet magas forráspontú közömbös oldószerben, például dimetil-formaniidban, dimetil-acetamidban, klór-benzolban, 20 hcxamctil-foszforsav-trisz-amidban oldva a (III) általános képletű aminnal vrsszafolyató hűtó alatt a reakció befejeződéséig forralunk. A reakcióidő 1—15 óra, a kiindulási vegyületcktól függően. A reakcióképcs aminokat alkoholos vagy tetrads hidro-furános oldatokban is alkalmazhatjuk; bizonyos feltételek mellett előnyös lehet az autoklúvban végzett reakció is. Ha a reakcióhoz használt amin folyékony és elég magas forráspontú, például az anilin, a morfolin és a fenil-ctil-amin esetében, úgy a reakciót adott esetben nitrogén védógáz alatt az amin feleslegében is elvégezhetjük anélkül, hogy más oldószert adnánk a reakcióelegyhez. Egyes esetekben olyan reakciópartnert is alkalmazhatunk, amelyik a reakcióhoz oldószerként szolgál és amelyiknek a bomlása szolgáltatja a reakcióhoz szükséges amint, ilyen például a dimetü-formainid. A találmány szerinti eljárással előállított (I) 40 általános képletű vegyületek bázisok, amelyeket szervetlen vagy szerves savakkal a szokásos módon, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatunk át. A sóképzésre alkalmas savak például a sósav, a 45 hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, brostánykósav, malcinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, alamasav, benzoesav, 50 p-hidroxi-benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav és más savak. A fent leírt eljárással állíthatjuk eló például a következő végtermékeket. 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi lin-hidroklorid. 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi-3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi-3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi 3.4- Dihidro-6,7-dímetoxi 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi-3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi 3.4- Dihidro-6,7-dimetoxi 3.4- Dihidro-6,7-dimctoxi-12-[(N,N-dimetii-amino)-etil-amino]-piridazino [4', 5': 3,4] pirrolo [2,1-a] izokino-izokinolin. 2, J-a] izokinolin-hidroklorid. izokinolin-hidroklorid. 12-hidrazino-piridazino [4', 5': 3,4]-pirrolo [2,1-a 12-(dimetil-amino)-piridazino [4', 5':3,4]-pirroIo 12-morfolino-piridazino [4', 5':3,4]-pirrolo [2,1-a piridazino [4', 5':3,4]-pirrolo [2,1-a] izokinoliii-12-(aceton-hidrazon). 12-piridazino [4', 5':3,4]-pirrolo [2,1-a] izokinolin-hi Iroklorid. 12-(mctil-amino)-piridazino [4', 5':3,4]-pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid. 12-(etil-amino)-piridazino [4', 5':3,4]-pírrolo[2,1-a] izokinolin-hidroklorid. 12-(dietil-amino)-piridazino [4', 5':3,4]-pirrolo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid. •12-(cikIopropi!-amino)-piridazino[4',5':3,4]-pirrolo[2,l-a] izokinolin-hidroklorid. 12-(izopropil-amino)-piridazino[4', 5':3,4]-pirtölo [2,1-a] izokinolin-hidroklorid. 7
