196201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terc-butil-ergolin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196 201 2 gédanyagokkal összekerve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Az ilyen készítmények például oldatok vagy tabletták lehetnek. Ezeket a készítményeket analóg módon lehet alkalmazni, mint a korábban említett indikációkkal alkalmazott standard készítményeket. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani: 1. példa l-(ierc-Butil)-9J0-didcliidro-6-meül-8$-(hidroximetil)-ergolin 8g Hzergin és 150 ml tcrc-butanol keverékéhez igen intenzív keverés közben hozzáadunk 200 ml trifluor-ecetsav-anhidridet cseppenként. Az így kapott oldatot 90 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, a vizes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az cxtraktumot bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerként ciklohexán és etil-acetét 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6 g mennyiségben a 181 —183 °C olvadáspont cím szerinti vegyiiletct kapjuk. 2. példa 1 -(terc-Butilj-JO-metoxi-ó-metil-Sfi- (hidroxi-metil)-ergolin Pyrex-cdénybcn 6 g az 1. példában ismertetett módon előállított l-(terc-buíil)-9,10-didchidro-6- metii-8ß-(hidroxi-metil)-ergolin 500 ml metanol és 5 mi kénsav clegyével készült oldatát 20°C-on Hanau PL 321 típusú fényforrással közel 6 órán át besugározzuk, amikorra 315 m p-ncl az abszorpció teljesen megszűnik. Az oldatot ezután jeges vízzel hígítjuk, majd a vizes clcgyet ammónium-hidroxiddaí meglúgosítjuk, 100 ml-rc betöményítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerként diklór-mctán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 5 g mennyiségben a cím szerinti vegyülct különíthető el, amelynek olvadáspontja acefonból való kristályosítás után 172—174°C. 3. példa 1 - (íerc-Butil)-l 0-rnetoxi-6-metil-8fi-(5-bróm-3-piridin-karboxi-metil)-ergolin 3 g a 2. példában ismertetett módon előállított l-(terc-butil)-10-metoxi-6-metil-8ß-(liidroxi-metil)-ergo!in 35 ml piridinnel készült oldatához 25°C-on 2,65 g5-bróm-nikotinoil-kloridot adunk, majd 4 óra elteltével a reakcióelegyct vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, majd a kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk. Az cxtraktumot bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, cluálószerként növekvő mennyiségben acetont (0% és 30% között) tartalmazó ciklohexánt használva. így 4 g mennyiségben a 75 —77°C olvadáspontú cím szerinti vegyüíetet kapjuk. 4. példa 1 -(tere- Butil-10-mctoxi-6-metil-8-(l -oxo-2- -ciklopen téri -3-il-oxi-metil}-ergolin a) 1,8 g, a 2. példában ismertetett módon előállított l-(terc-butil)-10-metoxi-6-metil-8ß-(hidroximetil)-ergolin 20 ml piridinnel készült oldatához lassan hozzáadjuk 2,8 tozil-klorid 15 ml piridinnel készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióclegyet közel 6 órán át keverjük, majd hideg vízbe öntjük. A kapott vizes clegyet diklórmctánnal extraháljuk, majd az extraktumot bepároljuk és a maradékot 18 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, 0% és 4% között növekvő mennyiségben metanolt tartalmazó diklór-metánt használva cluálószerként. így 2 g mennyiségben a 150—152 °C olvadáspontú l-(terc-butil)-10-metoxi-6-metil-8-(tozil-oxi-metil)-crgolint kapjuk. b) A példa a) lépése szerint előállított, 2 g tömegű vegyülct és 0,7 g 1,3-ciklopentán-dion-nátriumsó 15 ml hcxamefil-foszforsav-triamiddal készült keverékét 80°C-on melegítjük 3 órán át, majd a képződött oldatot 200 ml vízbe öntjük. A kapott vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk, majd az cxtraktumot bcpároljuk és a maradékot dictil-étcrből végzett kristályosítással tisztítjuk. így 1,5 g mennyiségben a 145—147 °C olvadáspontú cím szerinti vegyüíetet kapjuk. 5. példa l-(terc-fíutil)-6-meűl-8$-(hidroxi-metil)-ergolin 4 g, az 1. példában ismertetett módon előállított l-(tcrc-butii)-9,J0-didehidro-6-metil-8ß-(hidroximetii)-ergolin 500 ml metanollal készült oldatát 4 g 10 tömcg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Arcakció teljessé válása után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz és metanol elegyéből kristályosítva 3 g mennyiségben a 162— 164 °C olvadáspontú cím szerinti vegyüíetet kapjuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű terc-butil-ergolin-származékok — a képletben But jelentése terc-butilcsoport, R( jelentése hidrogénatom vagy inetoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy R, és R2 együtt kémiai kötést reprezentál, és R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített nikotinoilcsoport vagy l-oxo-2-ciklopentcn-3-il-csoport előállítása, azzal jellemezve, hogy (1) lizergint terc-butanollal rcagáltatunk trifiuor-ecetsav-anhidridben, majd (2) kívánt esetben a kapott, Rt és R, helyén együttesen kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyüíetet R2 helyén hidrogénatomot és R, helyen hidrogénatomot vagy metoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, cs (3) kívánt esetben a kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (i) általános képletű vegyüíetet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
