196200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piperidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
196200 6 o luolban vagy xilolban) hidrid-típusú redukálószerek segítségével [pl. lítium-aluminium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidriddel], kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk. Az (I) általános képletéi vegyületek sóit előnyösen oldószeres közegben (pl. etanolban, acetonban vagy acetonitrilben) a szabad bázis és a megfelelő nem-vizes sav reakciójával állíthatjuk elő. A (II) általános képletü vegyületek al-csoportját képező ( II—a ) általános képletü vegyületek (mely képletben Ra jelentése ZZC=CH- vagy ^CH-CH2- csoport és R3 és R4 jelentése a fent megadott) újak. A (Il-a) általános képletü vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő valamely (III) általános képletü piridin-származéknak (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) a megfelelő piperidin-származékká történő hidrogénezése, a kapott terméknek a megfelelő, Ra helyén>• C=('11- csoportot tartalmazó (Il-a) általános képletü vegyületté történő dehidratálása és kívánt esetben a kapott terméknek a megfelelő, Ra helyén ^.CHCH2- csoportot tartalmazó (Il-a) általános képletü vegyületté való hidrogénezése útján. A (III) általános képletü vegyületek hidrogénezését oldószerben (pl. jégecetben) hidrogénező katalizátor (pl. platina-oxid) jelenlétében, hidrogénnel, kb. atmoszferikus és 6,92’105 Pa közötti nyomáson, előnyösen 3,46'105 Pa nyomáson kb. 0-100 °C-os hőmérsékleten előnyösen kb. 25-50 °C-on, hajthatjuk végre. A kapott piperidin-származékok dehidratálását trifluor-ecetsav jelenlétében, vagy valamely savval (pl. toluol-szulfonsavval) szénhidrogén-típusú oldószerben (pl. toluolban vagy benzolban) kb. 0-50 °C-os hőmérsékleten - előnyösen kb. 25 °C-on - végezhetjük el. A (II—a) általános képletü vegyületek kívánt esetben foganatosítandó hidrogénezését oldószeres közegben (pl. egy alkanolban mint pl. etanolban), katalizátor (pl. 10%-os palládium-szén) jelenlétében, hidrogénnel, atmoszferikus nyomáson és 25 °C-on végezhetjük el. Az R1 helyén j^CH-csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek, a (III) általános képletü vegyületek és a Hal-R-^Het általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. az Rz helyén alkiléncsoportot tartalmazó Hal-R3- -Het általános képletü halogenideket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő alkoholokat pl. tionil-kloriddal valamely oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban; vagy szénhidrogénben pl. benzolban vagy toluolban) kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen visszafolyató hütő alkalmazása mellett történő forralás közben - halogénezzük. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik inzulinszint csökkentő hatással rendelkeznek és ezért elhízottság (obezitás) kezelésére alkalmasak. Az inzulincsökkentó hatást ismert módszerekkel (lásd pl. 4 500 540 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) határozzuk meg; a teszt-vegyület beadása előtt mért inzulin-kiválasztást összehasonlítjuk az izolált patkány hasnyálmirigynek a teszt-vegyülettel való elárasztása után nyert értékkel. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze; a megadott gátlási indexek nagyobbak, mint az inzulinkiválasztás visszaszorítását jelző egység. A táblázatban a glükóz ürítési teszt adatait is ismertetjük. A teszt során a keringő (cirkuláló) glükóz-szintet Sprague-Dawley patkányokon közvetlenül glükóz-beadása előtt u.i 30, 60 és 90 perccel az után meghatározzuk. Az aktiv vegyületek a kontrolihoz viszonyítva növelik a keringő glükóz szintjét. Minthogy a glükóz-szint csúcsértékét 30 perccel a glükóz beadása után éri el, a cirkuláló glükóz szintjét 30 perccel a glükóz adagolása után hasonlítjuk össze a kontroll és kezelt patkányok esetében és ezt az értéket tekintjük aktivitási indexnek. Az eredményeket a kontroll százalékában fejezzük ki. A 100%-nál szignifikáns mértékben nagyobb értékeket tekintjük aktivitásnak. I. táblázat Az (I) általános képletü szabad bázis, 1-25. példa Elárasztott koncentráció (millimól) hasnyálmirigy gátlási index Glükóz ürítés (kontroll %-a) 1. 100 6.0 105 2. 50 7.6 99 5. 100 14.1 109 7. 100 5.3 120 8. 100 1.7 101 9. 100 0.6 113 10. 100 24.1 97 11. 100 19.1 106 12. 100 16.3 136 13. 100 10.1 101 14. 100 2.6 144 15. 50 35 118 16. 50 38 127 17. 50 2.0 125 19. 100 3.0 147 20. 100 10.4 104 21. 50 1.4 100 22. 50 2.7 107 23. 50 100 24. 50 2.5 120 25. 50 1.1 101 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
