196197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono- és bifunkciós antrakinon-(oxi-2,3-oxido-propán)-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 1661Ü7 4 A találmány Lárg.va új (I) általános képletül mono- és bifunkciós a»trakirion-(oxi-2,J-oxido-propánl-származékok, és hatóanyagként az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás. Az (1) általános képletben Rí és Rj’ jelentése hidrogénatom vagy egyikük (a) képletü csoportot jelent, Rí és Rí’ azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, vagy egy vagy több hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, halogénatom vagy nitrocsoport; azzal a kikötéssel, hogy ha R2 és Rz’ jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor csak két szubsztituens lehet jelen, R3 jelentése hidrogénatom és R3’ jelentése (a) képletü csoport -A találmány szerint olyan módon járunk el, hogy egy (11) általános képletü - antrakinont - ahol a képletben Rí és Rí’ hidrogénatomot, R2 és R2’ a fent megadottat jelentik - bázis jelenlétében, adott esetben valamilyen inert szerves oldószer hozzáadásával 0 °C és forráspont közötti hőmérsékleten epiklór- vagy epibrómhidrinnel kezelünk, és így az (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A reakcióban bázisként előnyösen valamilyen szervetlen bázist - igy például nátrium- vagy kélium-hidroxidot, vagy ezek metilátját, etilátját vagy terc-butirátját, továbbá kálium- vagy kalcium-karbonátot vagy -bikarbonátot - használunk. Bázisként hidroxi-formában lévő DEWEX gyantát is használhatunk. Inert oldószerként előnyösen acetont, etil-metil-ketont, dimetil-formamidot, acetonitrilt, hfcxametil-foszforsav-triamidot vagy’ alkoholokat - így például terc-butanolt - használhatunk. A reakciót előnyösen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az éterképzésnél keletkező vizet elöny'ösen folyamatos vizelválasztóval távolítjuk el. Különösen abban az esetben járunk így el, ha epiklórhidrint vagy epibrómhidrint oldószer hozzáadása nélkül használunk. Kíméletesen és előnyösen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet 1 és 480 óra közötti ideig metil-etil-ketonban halogén-hidrogén megkötőként kálium-karbonátot használva visszafolyés közben forraljuk. Ebben a reakcióban a dihidroxi-antrikinon származékokból epiklórhidrinnel rövid ideig tartó forraláskor - igy például 48 óráig vagy ennél hosszabb ideig is - szelektíven a két hidroxicsoport közül csak az egyikből keletkezik glicidil-éter, míg a másik hidroxicsoport átalakításához lényegesen hosszabb reakcióidő - így' például 500 óra vagy még ennél is hosszabb - szükséges. Azonban dihidro.vi-antrakinon származékból a bisz-glicidil-étert meglepő módon a hozam szempontjából előnyösebben (kb. 60%) és rövidebb reakció- 5 ide alatt állíthatjuk elő a reakcióképesebb epibrómhidrinnel. Továbbá - miként az epiklcrhidrinnel végzett reakció esetén is - oxi-2,3-oxido-propán-csoportot tartalmazó származékokat kapunk; azaz (III) általános képle- 10 Lü elsődleges terméket egyáltalán nem, vagy csuk kevesebbet kapunk. Ha azonban mégis az (I) általános képletü vegyületet a (III) általános képletü elsődleges vegyülettel keverékként keletkezik, akkor a keverék szerves 15 oldószerben alkáliéval végzett visszafolyás közbeni forralásával, vagy tetrahidrof uránban tríetii-aminnal végzett kezelésével megvalósított klór- vagy bróm-hidrogén eliminációval egységesen (I) általános képletü ve- 20 gyületet kapunk. A találmány szerint kapott termékeket átkristályositással, vagy aluminiuir-oxidon vagy szilikagélen végzett szokásos kromatográfiás módszerrel tisztíthatjuk. Termékkeveréket - igy például di- vagy poli- 25 hidroxi-antrakinonok mono- vagy diglicidil-éter származékait - célszerűen szintén kromatográfiásan választunk szét. A reakciók végbemenetelét és szelektivitását - különösen a dihidroxi-antrakinonok alkalmazásakor -, 30 vékonyrétegkromatográfiás módszerrel állapítjuk meg. A kiindulási di- vagy polihidrox’-antrakinok mono- és diglicidil-étereinek Rf értékei nagymértékben különböznek egymástól. A vékonyrétegkromatográfiás ellenór- 35 zés különösen a hidroxi-antrakinon-oxi-2,3- -epoxi-propán származékok előállításakor válik be, hiszen a reakciót az antrakinon-di(oxi-2,3-epoxi-propán)-származékhoz vezető további reakció előtt időben meg kell 40 szikitanunk; továbbá az antrakinon-di(oxi-2,3-oxido-propán) származékok keletkezésé! nek megállapításéhoz is alkalmas. I A fentiekben körvonalazott reakciókörülmények az analóg - bázisok illetve lúgok 45 jelenlétében végzett - éter-előállítási reakciókra érvényesek. Meglepő a találmány szerinti vegyületek előállítási reakciója során tapasztalt szelektivitás. A találmány szerinti (I) általános képletü antrakinon- mono- vagy bisz(oxi-2,3-oxidc-propán) előállításához kiindulási anyagként a következő hidroxi-antrakinon származékokat - melyek az irodalomban ismertek - 55 használjuk: adott esetben egy' vagy több azonos vagy különböző szubsztituenssel, előnyösen halogénatommal, alkil-, alkoxi-, acil-oxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített 1- vagy' 2-hidroxi-antrakinon; 1,5- 1,6-, 1,7-, 60 1,8-, 2,6- és 2,7-, 1,2-, 1,3-, 1,4- és 2,4-dihi iroxi-antrakinon, továbbá tri- és tetrahidroxi-antrakinon. A kiindulási antrakinonszármazékok ból a találmány szerinti eljárással a következő glicidil-éter származékokat kapjuk: 3
