196196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
10 ÏÜ6196 11 granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és anliadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönynyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint pl. cukor, cellulóz-számazékok (metil—, vagy etil-cellulóz, karboxi-melil-cellulóz-nátrium stb.) poli(vinil-pirrolidon) kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, élelmiszer-színezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, vasoxid-pigmentek stb. felhasználásával drazsirozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagmasszál, un. adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, így például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyzett vivöanyagként használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivóanyag-masszába homogénen eloszlatjuk, és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldás közvetítők, mint pl. polioxietilén-szorbitán-monolaurát-, monooleát, vagy monoBztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben, így pl. glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezen kívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerváló szereket, így például benzilalkoholt, p-hidroxi-benzoesav-metil-, vagy -propilésztert, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot stb. továbbá antioxidánsokat, így pl. aszkorbinsavat, tokoferolt, nálrium-piroszulfátot és adott esetben helyi érzéstelenítőt mint pl. lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk. A napi adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendellenességtől függenek és felnőtteknél 5-200 mg az alkalmas dózis orális adagolás esetén. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa l-(2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4--(difenil-metil)-piperazin 6,6 g 4,4'-difluor-benzhidrol ób 0,9 g 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 26,5 ml vízmentes toluolos szuszpenzióját argon atmoszférában, keverés közben 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 9,5 g l-(2-klór-etil)-4-(difenil-melil)-pipcraziri 30 ml vízmentes toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakció elegye! további 2 órán át forraljuk. Lehűtés után vizel adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A toluolos oldatot vizzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként kloroformot alkalmazva. A megfelelő frakciók bepárlása utón a maradékot etanolból kristályosítjuk. A címben szereplő vegyület olvadáspontja 112-113 °C. Hozam: 32,6%. A bázis elemanalizise a OsjHaîPîNîO képletre számítva: számított: C 77.08%; H 6.47%; P 7.62%; N 5.62%; talált; C 77.12%; H 6.55%; F 7.58%; N 5.67%; A sósavas só leválasztásához a bázist vízmentes éterben oldjuk és sósavas étert adunk hozzá pl. 2,5-3 értékig. A kristályt szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. A dihidroklorid só olvadáspontja: 185-187 °C. 2. példa l-{3-[l-(2,5-Dimetil-fenil)-l-fenil-propoxi]-propil)-4-(difenil-metil)-piperazin 20 ml fenil-magnézium-bromid 1,5 mólos ótercs oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben hozzácsöpögtetjük 2’,5’-dimetil-propiofenon 25 ml vízmentes éterrel készült oldatát és reakcióelegyet 1 órán át forraljuk. Ezután 9,8 g l-(3-klór-propil)-4-(difenil-metil)-piperazin 50 ml vízmentes xilollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, az étert kidesztilláljuk és a reakcióelegyet továbi 3 órán át forraljuk. Lehűtés után vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vizes sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktumot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meghígosítjuk és éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroform-metanol eleggyel eluálva tisztítjuk, n-hexánból átkristályosítjuk. A bázis olvadáspontja 108-110 °C. Hozam: 68,5%. Elemanalízis a C37lh*NjO képletre számítva ( bázis): számított: C 83,41%; H 8,33%; N 3,00%; talált: 83,60%; 8,51%; 3,11%; A bázis éteres oldatához éteresmaleinsav-oldatol adunk, a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. A di-(hidrogén-maleát) só olvadáspontja 138-140 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
