196195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új l,4-diszubsztituált piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196195 8 (2) X jelentése haîogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxic60- port, ha Y jelentése hidroxilcaoport vagy -0M képletü csoport, aho] M jelentése a fenti -reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletü vegyületet - ahol Rí, Ra jelentése a fenti, és n jelentése 2 vagy 3 és egy V általános képletű vegyülettel - e képletben Ri, R2 jelentése a fenti m jelentése 2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy n és m különböző, és Q jelentése halogénatom, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfonil-oxicsoport - reagáltatunk, vagy c) egy II, általános képletü vegyületet - mely képletben Ri, R2, és Y jelentése a már megadott - egy VI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Ri, R2, n, m és X jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy (1) X jelentése hidroxilcsoport vagy -0M képletű csoport, ahol M jelentése a fenti ha Y jelentése halogéantom, vagy (2) X jelentése halogénatora, alkil-szulfoniloxi - vagy aril-szulfoniloxi csoport, ha Y jelentése hidroxilcsoport vagy -OM képletű csoport ahol M jelentése a fenti -reagáltatunk, és kívánt esetben az a-c. eljárások bármelyike szerint előállított terméket szervetlen vagy Bzerves savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti a) eljárás egyik kiviteli módja szerint ha Y éB X valamelyike egy -OM képletű csoport, ahol M jelentése előnyösen lítium-, kálium- vagy nátriumatom és a másik halogénatom, előnyösen klór-, vagy brómatom, a reakciót vízmentes közegben, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, előnyösen inert gázatmoszférában, pl. nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. Oldószerként pl. alifás vagy aromás szénhidrogéneket mint hexánt, ligroint, benzolt, toluolt, xilolt, alifás vagy cikloalifás étereket így dipropil-étert, dibutil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vagy dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforamidot, vagy fenti oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Ha a II vagy III általános képletű vegyület alkoholátját valamely alkálifém-tercier-alkoholáttal képezzük, akkor oldószerként a megfelelő tercier-alkohol vagy a fenti oldószerekkel alkotott elegye is szolgálhat. Abban az esetben, ha Y és X valamelyike hidroxilcsoport és a másik halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy alkilvagy aril-szulfonilcsoport, előnyösen metán-Bzulfoniloxi- vagy p-toziloxicsoport, a reakciót előnyösen a felszabaduló sav megkötésére alkalmas szervetlen vagy tercier-szerves báziB jelenlétében végezzük. Szervetlen bázisként például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, stb., tercier szerves bázisként például piridint, trietil-amint, tripropil-amint használhatunk. A c) eljárásra értelemszerűen a fentiekben leírt körülmények alkalmazhatók. A b) eljárás szerint a IV általános képletű monoszubsztituélt piperazin és az V általános képletű vegyület reakcióját - e képletekben Ri, R2, n, m éB Q a korábban megadott jelentésű - előnyösen valamely inert szerves oldószerben, így például aromáB szénhidrogénben mint benzolban, toluolban, xilolban, valamely éterben, így di-butil-éterben, dioxánban, valamely ketonben, így pl. 4-metil-2-pentanonban, savamidban, így pl. N,N-dimetilformamidban, észterben, így pl. etil-acetátban, rővidszénláncú alkanolban, mint pl. propanolban, butanolban, halogénezett szénhidrogénben, például klór-benzolban hatjuk végre. A reakció során keletkezett sav megkötésére alkalmas szerves vagy szervetlen bázist, így például trietil-amint, * ripropil-amint, 4-dimetil-amino-piridint, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, stb. használhatunk. Katalizátorként a reakció elősegítésére adhatunk még kis mennyiségű alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot a reakcióelegyhez. A reakció meggyorsítására előnyös a hőmérséklet eraeése, így a reakciókat célszerűen 40 °C és -eakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióterméket valamennyi eljárásnál a reakcióelegyből elkülönítjük, például oly módon, hogy a reakcióelegyet vízzel kezeljük, a terméket szerves ollószerrel extraháljuk, és ha szükséges, ismert eljárásokkal, pl. desztillációval, kromatográfiával, kristályosítással tovább tisztítjuk. Az I általános képletü vegyületeket adott esetben önmagában ismert módszerekkel savaddíciós sóvá alakíthatjuk. Savaddiciós sók előállításéra szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, pl. hidrogén-halogenideket mint pl. sósavak, hidrogén-bromidot stb. kénsavat, foszforsavakat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, oxálsavat, glikolsavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, aBzkorbinsavat, citromsavat, almasavat, szalicilsavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat; aszparagin savat, glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetil-glutaminsavat, alkil-szulfonsavakat, mint pl. metán-szulfonsavat, aril-szulfonsavakat mint pl. p-toluol-szulfonsavat, stb, A sóképzést pl. úgy végezhetjük, hogy az I általános képletű vegyület iners oldószerrel, pl. etanollal készült oldatához adjuk a megfelelő savat, és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő Bzerves oldószerrel mint pl. a dietil-éterrel kicsapjuk. A kiindulási anyagok ismertek, vagy az irodalomban közölt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A II általános képletű benz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
