196195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új l,4-diszubsztituált piperazin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196195 4 A találmány tárgya eljárás új I általános képletű gyógyászatilag hatásos 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savad díciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben: Rí és Rí azonos, vagy különböző és hidrogénatomot, halogénatomot, Ci-«-alkil-, trihalo-metil-, vagy Ci-«-alkoxicsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így különböző sztereoizomer formában létezhetnek. A találmány szerinti I általanoB képlettel jellemzett vegyületek tehát lehetnek bázisok, savaddíciós sók, racemátok, szétválasztott optikai izomérek és ezek keverékei, valamint a vegyületek bzoI- vátjai pl. hidrátjai. Az irodalomban hasonló szerkezetű vegyületek előállítását a következő publikációk ismertetik: CA 45 577 f; 50 4405 b; 50 16792 c közlemények, az 530,795 sz (CA 53 17 156i) és 530,797 sz (CA 53 17 158 b) belga, és a 2,988 551 sz (CA 56 4778 c) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Az ismert vegyületek szimmetrikusan Bzubsztituált 1,4— -bisz[2-(benzhidril-oxi)-etil]-piperazin, illetőleg l,4-bÍBz[3-(benzhidriloxi)-propil]-piperazin származékok, melyek antihisztamin hatással rendelkeznek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmányunk szerinti új I általános képletű aszimmetrikusan diszubsztituált piperazin származékok farmakológiai hatása az ismert származékokétól lényegesen különbözik. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik erős, szelektív, központi idegrendszeri dopaminerg hatással rendelkeznek, és mint ilyenek, alkalmasak a dopaminerg rendszer degenerációja és/vagy hipofunkciója következtében előálló kóros állapotok mint pl. bizonyos neuroendokrin megbetegedések, depresszió, „öregedés”, parkinzonizmus, impotencia, stb. kezelésére. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek illetve sóik dopaminerg hatását egereken és patkányokon végzett .in vivo' kísérletekben tanulmányoztuk. a) Lokomotoros aktivitás változás mérése Dopaminerg anyagok az L-DOPA-val indukált hipermotilitást befolyásolják [Plotnikoff N. P. és munkatársai: in The Thyroid axis Drug and Behaviour, Raven Press, NY. 103-113 (1974)]. A vizsgálatokhoz 160-180 g-os hím ivarú Hann-Wistar patkányokat használtunk. 5 állatból álló csoportokat 40 mg/kg Pargylinnel [N-metil-N-(2-propinil)-benzilamin] kezeltünk intraperitonealisan, majd 60 perc múlva, a vizsgálandó anyagokat 0,5%-os tweenes szuszpenzióban adagoltuk orálisan 30 mg/kg-os dózisban. A kontroll csoportokat placeboval (0,5% tweent tartalmazó deszt. vizes oldat 10 ml/kg) kezeltük. Az anyagok leadása után 30 perccel az állatok 100 mg/ /kg L-DOPA-t kaptak intraperitonealisan. Az állatok lokomotoros aktivitásét kezelés után 3 órán át regisztráltuk VK1 (Typ:UPAMS-01) ctcsatornás aktivitásmérővel. (A mérési idő elatt regisztráltuk az állatok aktiv mozgásénak idejét.) Az eredményeket a kontroll %óban adjuk meg az I, táblázatban. Rövidítések: n = állatBzám i. p.: intraperitonealis p. o.: orális L-DOPA = L-£-3,4-dihidroxi-fenil-alanin x±SE = átlagérték + standard hiba A táblázatban szereplő vegyületek: A = l-{2-[bisz-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4- -{3-[bisz~(4-fluor-fenil)-metoxi]-propil}-piperazin-dimaleát 3 = l-{2~[(4-metoxi-fenil)-(3-trifluor-metil-fenil)-metoxi]-etil}-4-{3-[ (4-metoxi-fenil)- ( 3-trif luor-metil-f enil ) -metoxi]-propil) - -piperazin-dimaleát 0 = l-(2~[bisz-(4-klór-feml)-metoxi]-etil)-4- -(3-[bisz-(4-klór-fenil)-metoxi]-propil)-piperazin-dimaleát D = l-{2-[(2-metil-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-{3-[(2-metil-fenil)-(4-fluor-fenil )-metoxi ]-propil]-piperazin-dimaleát E = l-[2~(difenil-metoxi)-etil]-4-[3-(difenil-metoxi ) -propilj-piperazin-dimaleá t I. táblázat Vegyület Dózis ing/kg p. o, Lokomotoros , aktivitás ös8zmozgáB 3 óra a kontroll %-ában n A 30 175+9.3 15 B 30 151+7.1 15 C 30 202+9.8 15 D 30 157+8.4 15 Placebos-100±10.4 15 kontroll Placebos kontroll "x±S. E. = 1986+208.5 sec. Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek az L-DOPA-val kiváltott hiperaktivitést szignifikánsan növelik, s mint ilyenek, dopamin-hiényos állapotokban jelentős javító hatással rendelkeznek. b) az l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) neurotoxikus hatásának gátlása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
