196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5

196191

6

detektor, Eltron potenciosztat, LKB 2110 kétcsatornás rekorder, oxidációs potenciál: 600 mV, mobil fázis 0,1 M NaH2P04, 1 mM Na2EDTA, 1 mM oktánszulfonsav, mely 8,5% acetonitrilt tartalmaz, folyási sebesség 1 ml/perc).

Az alkalmazott módszerrel a striatum dopamin szintjének 50-60%-os csökkenése érhető el. Az MPTP-vel indukált dopamin csökkenés kivédését a következőképpen számítottuk:

(vegyület + MPTP kezelt) - - (MPTP kezelt)

gátlás % = ---------------------------------------------------------x 100

(kontroll) - (MPTP kezelt)

Referencia anyagként 10 mg/kg (< 0,1 mmól/kg) trihexyphenidyl-HCl-t (oc-ciklohexiloc-fenil-l-piperidin-propanol. HCl-t) használtunk. Az ennél nagyobb dózistól az állatok elpusztultak Az eredményeket a táblázat tartalmazza.

A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése:

MPTP = l-metil-4-fenil-l,2,3,6,-tetrahidropiridin. HC1 DA = dopamin

n = állatszám

i. p. = intraperitoneális

p. o. = orális

1. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etíl}-4- -( 2-pr openil )-piper azin

2. l-(2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- -propil-piperazin

3. 1—{2—[ (4-fluor-fenil)-fenil-metoxi]-etil)-4- -(2-propenil)-piperazin

4. l-{2-[(4-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazin

5. l-{2-[(4-bróm-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4-(2-propenil)-piperazin

6. l-{2-[bisz(4-klór-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2- -propenil)-piperazin

7. l-{2-[bisz(3,4-diklór-fenil)-fenil~metoxi]-etil)-4-(2-propenil)-piperazin

8. l-{2-[ (4-klór-fenil)-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4-propil-piperazín

9. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- -butil-piperazin

10. l-{2-[l-bisz(4-fluor-fenil)-etoxi]-etil)-4- -(2-propenil)-piperazin

11. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- -(l-oxo-hexil)-piperazin

12. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- -(2-propinil)-piperazin

13. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- -(2-metil-2-propenil)-piperazin

14. 1—{2—[ bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- - ( 1-oxo-propil-l )-piperazin

15. l-{2-[(3,4-diklór-fenil)-(fenil-metoxi)]-etil}-4-butil-piperazin

16. l-{2-[(4-klór-feniI)-(4-fIuor-fenil)-metoxi]-etil}-4-butil-piperazin

17. l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4- -hexil-piperazin

A .11. és 14. számú vegyület monohidroklorid, a többi dihidroklorid só formájában került tesztelésre.

Táblázat

A vegyület száma

Dózis 0.1 mmól/kg Adás módja

MPTP-vel indukált DA csökkenés gátlás % i. p. beadásnál p. o. beadásnál

n

1.

i. p. p.o.

98

100

7-7

2.

i. p.

100

7

3.

p.o.

100

7

4.

i. p.

100

7

5.

i. p.

100

7

6.

i. p.

100

7

7.

i. p. p. o

100

98

7-7

8.

i. p.

95

7

9.

i. p.

100

7

10.

i. p.

89

7

11.

i. p.

82

7

12.

p. o.

94

7

13.

p. o.

95

7

14.

p. o.

71

7

15.

i. p

98

7

16.

p. o.

86

7

17

p. o

89

7

trihexyphenidyl.

HCl

i. p.

7

7

Fentiekből látható, hogy a találmány szerinti I általános képletü új vegyületek, orálisan és/vagy intraperitoneélisan adva az állatoknak az MPTP-vel való kezelés előtt, nagymértékben vagy teljesen képesek kivédeni az MPTP neurotikus dopamin depletáló hatását. A vegyületek kedvező, alacsony toxicitással rendelkeznek. Mindezek alapján a találmány szerinti új vegyületek értékes terápiás eszközt jelentenek mindazon kórképek befolyásolására, melyekben a dopaminerg rendszer degenerációja vagy más okok miatt, dopaminerg hipofunkció áll fenn.

A találmány szerinti I általános képletü új vegyületeket az alábbi eljárások szerint állítjuk elő:

a) egy II általános képletü vegyületet - e képletben Rx-s jelentése a fenti, Y jelentése OM képletü csoport, ahol M jelentése alkálifém, előnyösen lítium-, kálium-, nátriumatom vagy egy MgHlg képletü csoport, ahol Híg jelentése halogénatom, vagy Y hidroxilcsoportot képvisel - egy III általános képletü vegyülettel - ahol R6 és n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, alkil-szulíoniloxi- vagy

5

10

15

20

26

30

35

40

45

50

55

60

65

4