196194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19Ü1S4 26 éterben oldjuk és sósavas éterrel pH 2,5-3 értékre állítjuk. A kivált sót szűrjük, metanolból átkristályosítjuk. A cimben szereplő vegyület olvadáspontja: 191-192 °C. Hozam: 76,4%. A bázis elemanalízise a C22H27FN20 képletre számítva: számított: C 74.55%; H 7.68%; F 5.36%; N 7.90%; talált: C 74.41%; H 7.73%; F 5.41%; N 76.88%; 17. Példa A találmány szerinti új vegyületekből például az alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állíthatjuk elő: Tabletták 50 g hatóanyagot, 92 g laktózt, 40 g burgonyakeményitót, 4 g polivinil-pirrolidont, 6 g talkumot, 1 g magnézium-sztearátot, 1 g kolloid szilícium-dioxidot (Aerosil) és 6 g ultraamilo-pektint összekeverünk, majd nedves granulálás és préselés útján 200 mg-os tablettákat állítunk elő, melynek mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmaz. Hatóanyag: l-{2-[bisz-(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil)-4-(2-propenil)-piperazin-dihidroklorid. Drazsék A fenti módon készült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és karnaubaviasz keverékével polírozzuk. Drazsésúly: 250 mg. Szuszpenzió 100 ml szuszpenzió összetétele: hatóanyag 1.0 g nátrium-hidroxid 0.26 g citromsav 0.30 g nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metilészter) 0.10 g karbopol 940 (poliakrilsav) 0.30 g etanol (96%-os) 1.00 g málnaaroma 0.60 g szorbit (70%-os vizes oldat) 71.00 g desztillált vízzel feltöltve 100 ml-re A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt, és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsepegtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. A vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és a keveréket bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük és szuszpenziós szirupot kolloid malmon átbocsájtjuk. Hatóanyag: l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propinil)-piperazin 18. Példa l-{2-[bisz(4-Fluor-fenil)-metoxi]-etil}-1,4,4,-trisz(2-propenil)-piperazinium-dibromid 7,4 g l-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-4-(2-propenil)-piperazint, 5,2 ml allilbromidot és 80 ml metil-izobutil-ketont argon atmoszférában, kevertetés közben 30 percig enyhén forralunk. Lehűtés után a kivált kristályokat szűrjük, etanolban oldjuk és a kvaterner sót éterrel kicsapjuk. A termék olvadáspontja 166-167 °C. Hozam: 95,0%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű új difenil-metoxi-alkil-piperazinok, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós és kvaterner sóik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - az I általános képletben Rl, R2 hidrogénatom, halogénatom, trihalogénmetil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, hidroxicsoport vagy 4—(2—5 szénatomos) alkenil-piperazinil-csoport, Ra, R4 hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, vagy trihalogén-metil-csoport, Rs jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Re jelentése 3-6 szénatomos alkil-, alkenil-, alkinil-, vagy egy -C-R7 II O képletű csoport, ahol R7 jelentése 2-5 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy alkinilcsoport, és n értéke 2 vagy 3 azzal a megkötéssel, hogy ha R2-R5 = H, n = 2 és Rí = 2-klóratom, akkor R6 izopropil-, izobutil- és nbutilcsoportoktól eltérő szubsztituens, vagy ha R2-Rt = H, n = 3 és Rí = 2-klóratom, illetve, ha R2-R5 = H, n = 2 és Rí = 2-metilcsoport, akkor R6-nak mindkét esetben izopropilcsoporttól eltérő szubsztituenst kell képviselnie, vagy ha R1-R5 = H, és n = 2, akkor R6 a propionil-csoporttól eltérő szubsztituens- azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
