196193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilecetsav származékok előállítására és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 196193 44 bepárlási maradékot oszlopkroniatográfiásan tisztítjuk Kieselgel-en, eluálószerkérit toluol és aceton 4:1 arányú elegyét alkalmazva, és dietil-éter és petroiéter elegyebő) kristályosítjuk. Kitermelés: 0,56 g (az elméleti 51%-a); olvadáspont: 100-102 “C. 78. példa 2-Etoxi-4-lN-(x-ciklohexilmetil-2-piperi- d ino- benzil)-ami no-karbonil-me tilj- be nzoesav 110 g (0,10 mmól) 2-etoxi-4-|N-(cc-ciklohexilmetil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-terc-butilésztert 5 ml benzolban néhány kristály p-toluolszulfonsav-hidráttal fél napig visszafolyatás közben forralunk. A reakció lefolyását vékonyrétegkromatografálással és tömegspektrum méréssel követjük. Olvadáspont: 153-156 °C. Tömegspektruma: számított mólcsúcs: M*=492, talált mólcsúcs: M4=492. 79. példa 2-Etoxi-4~IN-(x-etoxikarbonil-2-piperidi- no-benzil 1-amino-kar bonil-n:e till-benzoe- sa v-etilészter 0,54 g (1,15 mmól) 2-hidroxi—1-1 N-(oc-etoxikarbonil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilészternek 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 0,05 g (1,15 mmól) nátrium-hidridet (55%-os, olajban) adunk, és 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 0,092 ml (1,15 mmól) etiljodidnak 2,5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, hig vizes nátrium-kavbonát-oldat és kloroform között megosztjuk, a szerves kivonatot szárítjuk, mérjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterből kristályosítjuk. Olvadáspontja: 100-103 °C, kitermelés: 0,26 g (45%). A. példa 5 mg 2-etoxi-4-l N-(x-/ciklobexil-metil/-2- piperidino- benzil )-amino-kar bonil-me- tilj-benzoesavat tartalmazó tabletták előállítása Összetétel (1 tabletta): hatóanyag (1) 5.0 mg kukoricakeményitő (2) 62.0 mg Lejcukor 13) 48.0 mg polilvinil-pirrolidon) (4) 4.0 mg magnézium-sztearát (5) 1.0 mg Ocszesen 120.0 mg Előállítási eljárás: Az 1. 2, 3 és 4 összetevőket összekeverjük és vízzel megnedvesitjük. A nedves keveréket átnyomjuk egy 1,5 mm lyukbőségü s;.itán és körülbelül 45 °C-on megszáritjuk. A száraz granulátumot átnyomjuk egy 1,0 mm lyukbőségü szitán és összekeverjük az 5 összetevővel. A kész keveréket 7 mm átmérőjű osztórovátkás nyomófejjel felszerelt tablettaprésen tablettákká préseljük. Egy tabletta tömege 120 mg. B. példa 2,5 mg 2-etoxi-4-[N-(x-/ciklohexil-metil/-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-me- LilJ-benzoesavat tartalmazó drazsék előállítása Összetétel (1 drazsémag): hatóanyag (1) 2.5 mg burgonyakeményitő (2) 44.0 mg tejcukor (3) 30.0 mg poli (vinil-pirrolidon) (4) 3.0 mg n;agnézium-sztearát (5) 0.5 mg Összesen: 80.0 mg Előállítás: Az 1, 2, 3 és 4 összetevőket jól összekeverjük és vízzel megnedvesitjük. A nedves masszát átnyomjuk egy 1 mm lyukbőségü szitán, körülbelül 45 °C-on szárítjuk és a granulátumot ezután újra átnyomjuk ugyanazon a szitán. Az 5 összetevő hozzákeverése után tablettázógépen 6 mm átmérőjű domború drazsémagokat préselünk. Az így előállított drazsémagokat ismert módon bevonjuk egy olyan réteggel, amely lényegében cukorból és tilkumból áll. A kész drazsékat viasszal polírozzuk. Egy drazsé tömege 120 mg. C. példa 10 mg 2-etoxí-4-(N-(x-/c i k lobe xil-metií/- 2-piperidino-benzil )~ami no-kar boriil-melil l-tienzoesavat tartalmazó tabletták előállítása Összetétel (1 tabletta): hatóanyag 10.0 mg porított tejcukor 70.0 mg 1 ukoricakeményító 31.0 mg f> 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
