196188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolindion-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10 196188 11 11. Példa 5,6-Dimetoxi-8-k lói— kinazr.|jn-2,l UH, 3H)-dion előállítása 4,0 g (18 mmól) 5,6-dimetoxi-kinazolin—2,4( 1H, 3H)-dion 1000 ml kloroformban lévő elegyéhez 4,6 g, 34,4 mmól N-klór-szukcinimidet adunk. Az elegyet ezután visszafolyés mellett 18 órán át forraljuk. Ezalatt halványbarna tiszta oldat képződik. Az oldatot lehűtjük, majd lOX-os vizes nátrium-tioszulfáttal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban lepároljuk az oldószert. Az így kapott szilárd barna anyagot izopropanollal, majd meleg metanollal eldörzsöljük. Ily módon 52,2%-os hozammal 2,4 g cim szerinti terméket nyerünk halványbarnás szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 282-284 °C. NMR, CDCb (TMS), CF3CO2H 7,60 (s, 1H, 7-H), 4,15 (s, 3H, 5-OCH3 vagy 6-OCH3), 4,03 (s, 3H, 5-OCH3 vagy 6-OCH3); MS: M* 256. 12. Példa 5,6-Dimetoxi-kinazolin-l-propionsav-2,4 (1H, 3H)-dion előállítása 5,5 g (27,8 mmól) 6-amino-2,3-dimetoxi-benzoesav, 100 ml jégecet és 4 ml akrilsav elegyét 18 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután fokozatosan hozzáadunk 132 ml vízben oldott 5,6 g (28,4 mmól) káli— ura-cianátot és az elegyet 2 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hütjük, 40 g (1,0 mól) nátrium-hidroxid pasztillát adunk hozzá, a hőmérsékletet az adagolás közben 60 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 45 percig 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jégfürdőben lehűtjük. A nátriumsó formájában kicsapódott terméket kiszűrjük, 60 ml vízben szuszpendáljuk, tömény hidrogén-kloriddal pH = 3,0 értékre savanyítjuk, lehűtjük, majd kiszűrjük belőle a nyersterméket. A kapott nyersterméket meleg izopropanollal eldörzsölve 25,6%-os hozammal 2,2 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 226-228 °C. 13. Példa 5,6-Dimetoxi-8-bróm-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion előállítása A 11. példa szerint járunk el, de N-klór-szukcinimid helyett N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk. Ily módon 76,3%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 264-266 °C. 5,6-Dimetoxi-8-nitro-kinazolin-2,4( 1H, 3H)-dion-viz (1/0,75) előállítása 18,4 ml, 90%-os, d = 1,5 salétromsavhoz -9 és -5 °C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadunk 6,1 g (27,45 mmól) 5,6-dimetoxi-kinazolin-2,4(lH, 3H)-diont. A reakcióelegyet -7 °C-on 1 órán át keverjük. A hőmérsékletet 5 percre +5 °C értékre emeljük, majd reakcióelegyet 125 ml jeges vízre öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. A kapott rozsdaszínű szilárd nyersterméket 75 ml izopropanollal eldörzsöljúk. Az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. Ily módon 1,2%-os hozammal 0,09 g cim szerinti terméket nyerünk narancsos barna szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 245-248 °C. NMR: CH3COOH (TMS), 11,55 (széles s, 1H, N-H), 10,25 (széles s, 1H, N-H), 8,02 (s, 1H, 7-H), 3,90 (s, 6H, 5- és 6-OCH3; MS: M* 267. 14. Példa 15. Példa 2,3-Diinetoxi-6-nitro-benzoesav-etil-észter előállítása 1 egyenérték 2,3-dimetoxi-6-nitro-benzoesav 1,5 egyenérték trietil-ortoformiáttal való kondenzáltatásával, majd izopropanolos kristályosítással 80%-os hozammal nyerjük a cim szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 120-122 °C. 16. Példa 2.3- Dimetoxi-6-amino-benzoesav-etil-észter előállítása 2.3- dimetoxi-6-nitro-benzoesavat etanolban 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ily módon 90%-os hozammal kapjuk a cím szerinti terméket. A kapott termék olvadáspontja 40- -42 °C. 17. Példa 5J6-Dimetoxi-3-metil-kinazolin-2,4(lH, 3H )-dion-viz (1/0,25) előállítása 8,0 g, 35,5 mmól 2,3-dimetoxi-6-amino-benzoesav-etil-észter 15,4 ml piridinben készült hideg oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 11,5 ml piridinben oldott 3,2 g, (55,9 mmól) metil-izocianátot. Az oldatot 0 “C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk. A kapott barna gumiszerü maradékot 73 ml In nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
