196186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidropirimidin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

45

196186

46

4. táblázat

A vegyület száma (a példa száma)

1

2

3

5

6

7

8

ED30

0.58

0.84

0.75

2.4

1.4

0.71

4.1

(jug/kg)

9

10

11

14

15

16

17

19

3.9

0.54

0.55

2.1

2.5

3.8

3.4

1.4

20

21

26

28

29

30

32

35

4.0

2.0

4.1

4.2

2.5

0.60

3.2

4.2

38

39

40

45

46

48

49

50

4.2

2.3

1.5

1.8

2.0

2.0

2.8

0.74

52

53

54

55

57

58

60

61

1.5

2.5

1.4

3.8

0.48

2.5

1.7

1.4

62

63

64

67

68

70

71

1.2

1.3

0.93

1.0

4.4

3.0

5.0

77. példa

A találmány szerint előállított vegyületeknek altatott kutyákban vizsgáltuk a csigolyái artéria ellenállásának csökkentésében

kifejtett hatását.

A vizsgálati módszer

Az állatoknak a vizsgálati vegyületek

EDw-értékének megfelelő adagokat injektáltuk és megvizsgáltuk a vaszkuláris ellenállásnak az időbeni változását, mint azt semati- 25 kusan az 1. ábrán mutatjuk. Az 1. ábrából meghatároztuk a Tl/z-ed értékeket (perc) (az az időtartam, amely alatt az ellenállás 50%-ára csökken). Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be, a vegyületek száma 30 megfelel az előállítási példák számának.

5. táblázat

A vegyület

száma

28

T1/2 (perc)

13.5

A vegyüiet

száma

39

T1/2 (perc)

7.0

32

33

36

37

7.0

30.5

12.0

10.3

47

52

53

55

13.0

8.0

7.7

9.2

38

8.0

56

11.9

78. példa

A találmány szerint előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását éber spontán magas vérnyomású patkányoknál (SHR) vizsgáltuk.

A vizsgálati eljárás

A vegyület száma

28

6. táblázat

A vérnyomás csökkenése (%) maximális csökkenés 6 óra 2 óra alatt 35% 10-20%

50

79. példa

17-20 hetes SHR-patkányokat éLerrel elaltattunk és a bal combcsonti artériájukba kanült helyeztünk. Ennek beültetése után legalább egy nappal a kanülőket nyomásátalakitóval kötöttük össze és a vérnyomást folyamatosan mértük éber szabad állapotok között, így kaptuk a 6. táblázatban bemutatott erdeményeket. A vizsgálati vegyületeket 10%-os etanoiban készített tiszta oldat formájában orálisan adagoltuk 10 mg/kg (testsúly/mennyiségben) éheztetett állatoknak 1 éjszakán át.

Meghatároztuk a 28. számú vegyület akut toxicitását (LDso). A vegyületet két 55 csoport, 5 vagy 6 hetes him ddY egereknek adagoltuk a Lichtfield-Wilcoxon-módszer szerint. Az eredményeket a 7. táblázat tartalmazza. Az egerek egy csoportját egy éjszakán át éheztettük az orális adagolás előtt. 60 Minden csoportba tartozó egérnek a vizsgálati vegyületet 10%-os, dimetii-szulfoxidban készített emulzió formájában adagoltuk.

24