196186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidropirimidin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196186 6 vetjük alá és igy a NI általános képletéi benzilidén-vegyülelet - a képletben R2 jelentése a megadott - állítjuk elő. A kapott (4) általános képletéi benzilidón-vegyúletel - a képletben K2 jelentése a megadott - acetamidinnel vagy acetamidin-hidrokloriddal kondenzáljuk és igy az (5) általános képletü tetrahidropirimidin-vegyületet - képletben R2 jelentése a megadott - állítjuk elő. Az (5) általános képletül vegyület - a képletben R2 jelentése a megadott - előállítása céljából a kondenzációs reakciót bázis jelenlétében folytatjuk le. A reakcióban bázisként előnyösen alkoxidokat és fém-hidrideket és előnyös oldószerként alkoholokat, étereket és dimetil-formamidot alkalmazunk. Az (5) általános képletéi tetrahidropirimidin-vegyületet - a képletben R2 jelentése a megadott - katalizátor, így például p-toluolszulfonsav, bór-trifluorid vagy kámforszulfonsav jelenlétében melegítjük vagy szilikagéllel, aluminium-oxiddal vagy roolekulaszitával melegítjük és igy a (2) és (2’) általános képletéi vegyületeket - a képletben R2 jelentése a megadott - állítjuk elő. Az így kapott vegyületeket ismert módon, például abszorpciós kromatográfiával, ioncserés kromatográfiával, megosztásos kromatográfiával, desztillálással vagy átkristályositással tisztítjuk. A (2) és (2') általános képletéi vegyületeket - a képletekben R2 jelentése a megadott - kristályosíthatjuk szervetlen savakkal, igy például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, igy például oxálsavval, borkősavval vagy borostyánkősavval vagy maleinsavval képzett sóik formájában is és ezeket átkristályosítással tisztíthatjuk. íii) Az N-helyettesitett-3,4-dihidropirimidín-származékok előállítása Az ti) lépés szerint előállított (2) és (2’) általános képletéi vegyületeket - a képletekben R2 jelentése a megadott - szerves oldószerben, igy például szénhidrogénkloridokban, aromás szénhidrogénekben vagy éterekben oldjuk és az oldatot hozzáadjuk foszgénnek vagy foszgén-dimernek szerves oldószerben készített oldatához legfeljebb 0 °C, előnyösen -10 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten bázis, például trialkil-amin, előnyösen trielil-amin, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében. A reakció befejeződése után a reakcióelegyéhez 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten R*OH általános képletéi nitrogéntartalmúi alkoholnak - a képletben R1 jelentése a megadott - az oldatát adjuk és igy állítjuk elő az (1) általános képletéi vegyületeket - a képletben R1 és R2 jelentése a megadott. A reakcióban szerves oldószerként minden olyan oldószert alkalmazunk, amely a reakcióban inert, ilyenek előnyösen az éterek és a szénhidrogénkloridok. Az (1) általános képlelu N-helj ellesjtetl-3,4-dihidropirimidin-származékok képletében az 5-helyzetben lévő R2 szubsztituens lehet például egyenes vagy elágazó szénláncú 1-9 szénatomos aikilcsoport vagy fenil-(1- -4-szénatomos)-alkil-csoport, igy például benzil-, fenetil-, fenil-propil-, fenil-butil-csoport. Az (1) általános képletéi vegyuletek 3-as helyzetében lévő észtercsoport R1 szubsztituense a (CH2)n-X általános képletnek felel meg, ahol n értéke 0-5. Ha X /R3 jelentése -CH2CH2N ,R3 jelentése metil, R« etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, fenil-, difenil-metil-, naftil-metil-, naftil-etil-, piridil-metil vagy tienil-metil-csoport és R4 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-. butil—, szek-butil-, fenil-, difenil-metil-, naftilmetil-, naftil-elil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy ha R3 és R4 közül az egyik jeienLése aikilcsoport, akkor a másik halogénatommal, nitrocsoporttal vagy metoxiesoporttai helyettesített fenil-alkil-csoportot is jelenthet. Az előzőekben leirt reakcióval előállított (1) általános képletéi vegyületeket - a képletben R1 és R2 jelentése a megadott - ismert módon, így adszorpciós. oszlopkromatográfiásan, ioncserélő kromatográfiásan vagy átkristályositással tisztíthatjuk. A kapott termékeket kezelhetjük szervetlen savval, Így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval vagy szervetlen savval, igy például oxálsavval, borostyánkösavval vagy maleinsavval és igy a megfelelő sókat állítjuk elő, amelyeket azután átkristályositással, adszorpciós kromatográfiásan vagy ioncserélő kromatográfiásan tisztíthatunk. Az előzőek szerint előállított (1) általános képletéi vegyületeket - a képletben R1 és R2 jelentése a megadott - adagolhatjuk intraartériásan (i.a. ), intravénásán (i.v.) és orálisan (p.o.) és a vegyületek erős koronáriás értágitó hatást mutatnak izolált tengerimalac sziveken (Langendorff módszer) (i.a.), ugyanakkor erős agyi értágitó és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak altatott kutyákban (i.v.) és éber spontán magas vérnyomású patkányokban (p.o.). A vegyületeknek az említett hatásai mind erősebbek, mint az ismert hatóanyagoké, például a Nicardipine hatása és ez mind a hatás erősségében, mind a hatás tartamában megmutatkozik. A találmány szerint előállított vegyületek tehát hatásosak az angina pectoris (myocardial infarction), az agyi vérkeringés és a magas vérnyomás kezelésében. Az (1) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és R2 jelentése a megadott - adagolhatjuk önmagukban vagy különböző adagolási formákban segédanyagokkal együtt. Megfelelő adagolási formák a tabletták, a pasztillák, a pirulák, a granulátumok, a porok, a kapszulák, az ampullák, a kúpok és egyéb hasonló készítmények. A segédanyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
