196183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin-1-ol és származékai és hatóanyagként ilyen vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására
17 196183 18 3,4-Dihidro-9-(metil-annno)-akridin-l(2H)-on 150 ml diklór-metán és 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid keverékéhez 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 0,8 g (0,1 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk és a kétfázisú rendszert 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 4,4 ml (3 ekvivalens) metil-jodidot és a reakciókeveréket egy éjszakán át keverjük. Az analízis szerint a kiindulási anyag teljesen elfogyott. A reakciókeveréket hideg vízbe öntjük, a diklór-metános réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aluminium-oxidon keresztül szűrjük és betöményítjük. A kapott szilárd anyagot diklór-metán/hexán elegyből átkristályositva 3,73 g (70%) terméket nyerünk, op-ja 116-117°. Elemanalizis a C14H14N2O összegképletü vegyületre: számitott: C 74,31%; H 6,24%; N 12,38%; mért: C 74,04%; H 6,40%; N 12,37%. 5. példa 6. példa 9-Amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H )-ont adunk és a szuszpenziót keverés közben -5° hűtjük és cseppenként 21,4 ml (lekvivalens) 1,1 mólos LiAlH4-et adagolunk éteres oldat formájában, majd az adagolás befejezése után a reakciókeveréket még 2 órán át keverjük (vékonyrétegkromatográfia alapján a reakció teljesen végbement). A LiAllU-et 2 ml telitett ammónium-klorid-oldatta) semlegesítjük és a sót 30%-os kálium-hidroxidban oldjuk. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, vízzel átöblítjük, a csapadékot 3 n sósavban oldjuk és a visszamaradó oldhatatlan sót leszűrjük. A savas oldatot etil-acetáttal mossuk, meglűgositjuk (pH 9) 10%-os nátriumhidroxiddal. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk vákuumban 80%-on egy éjszakán át szárítjuk. A termék 4,15 g (82%) op-ja 245°. Elemanalízis a C13H14N2O összegképletü vegyületre: számított: C 72,87%; H 6,58%; N 13,07%; mért: C 72,57%; H 6,71%; N 13,00%. 7. példa 3,4-Dihidro-9-(n-propiI-anuno)-akridirt-l(2H)-on 150 ml diklór-metánból és 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid hói álló keverékhez 5 g 9- -amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont és 0,80 g (0,1 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk, 0,5 órán át keverjük, majd 6,9 ml (3 ekvivalens) n-propil-jodidot adagolunk szobahőmérsékleten, és a keverést még 2 napon át folytatjuk, miközben 3 további, fenti mennyiségű alkilezöszer-adagot adunk hozzá 12 órás intervallumokban. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A szerves anyagokat elválasztjuk, aluminium-oxid töltetű oszlopon átengedve (diklór-metánnal) tisztítjuk és a terméket diklór-metán/éter elegyből átkristályosítjuk. Mennyisége 3,77 g (63%) op-ja 145°. Elemanalizis a CxgHisN20 összegképletü vegyületre: számitott: C 75,56%; H 7,13%; N 11,01%; mért: C 75,72%; H 7,05%; N 11,02%. 8. példa 9-Amino-3,4-dihidro-7-nitroakridin-K2H1-011 100 ml hideg kénsavhoz 5 g 9-amino-3,4-dihidroakridin-l(2H)-ont adunk, keverés közben 0°-ra hűtjük és 2,1 ml (1 ekvivalens) koncentrált salétromsavat (70 t%-os oldat) csepegtetünk hozzá, majd a reakciókeveréket nagyobb mennyiségű tört jégre öntjük, és 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A semlegesítés alatt az oldathoz még jeget adunk a megfelelő hűtés érdekében. A kapott csapadékot szűrjük, szilifagélen kromatografáljuk (eluálószer: etil-acetát). A termékeket tartalmazó frakciókat betöményítjük, a kapott szilárd anyagot pentánnal elkeverjük, amikoris szárítás után 4,77 g (79%) terméket nyerünk. Op-ja 245° (bomlik). Elemanalizis a C13N11N3O3 összegképletü vegyületre: számitott: C 60,70%; H 4,31%; N 16,33%; mért: C 60,80%; H 4,36%; N 16,38%. 9. példa 9-Metilamino-l,2,3,4-tetrahidroakridin-l-ol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 8 g 3,4-dihidro-9-(metil-amino)-akridin-l(2H)-ont oldunk, az oldatot keverés közben, nitrogén atmoszférában, -10°-ra hütjük és 5 perc alatt 32 ml (1 ekvivalens) 1,1 mólos éteres LiAlHj oldatot adunk hozzá és a keverést további 45 percig folytatjuk. Ezután a L1AIH4 felesleget 1 ml telített ammónium-klorid ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
