196179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-dialkil-4-(szubsztituált fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-észterek előállítására
3 3 96179 A találmány tárgya eljárás vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező, új 2,6—dialkil— -4-(szubsztituált fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-észterek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra. A szakirodalomban számos 2,6-dialldl-4- -aril-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsavszármazékot ismertettek, amelyek melegvérüeken vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki azáltal, hogy gátolják a kalciumionok mozgását a keringési szervrendszerben. E vegyűletek legszélesebb körben alkalmazott képviselője az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(o-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter ( nifedipin). Ismert az is, hogy számos l-ariloxi-3- -amino-propan-2-ol származék fejt ki ű-adrenerg receptor-blokkoló hatást, és ennek következtében melegvérűeken vérnyomáscsökkenést idéznek elő. Az utóbbi vegyületek két, igen széles körben alkalmazott képviselője az l-(naft-l-il-oxi)-3-(izopropil-aminol-propan-2-ol (propanolol) és az l-[p-(karbamoil-metil )-fenoxi]-3- ( izopropil-amino )-propan-2-ol (atenolol). A J. Med. Chem. 24, 628-631 (1981) közlemény szerint már megkísérelték a fent ismertetett két jellemző szerkezeti egységet egy molekulán belül egyesíteni úgy, hogy egy 4-aril-l,4-dihidro-piridin-származék 4-es helyzetű arilcsoportjára 3-amino-2-hidroxipropoxi-szubsztituenst vittek fel; az így előállított vegyületek azonban vérnyomáscsökkentő hatástipusuk szempontjából nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Bejelentésünk elsőbbségi napja után hozták nyilvánosságra a 4 500 527 sz. amerikai egyesült állámokbeli szabadalmi leírást, amely a fentiekhez hasonló vegyületeket ismertet. Ezekben a vegyületekben a 4-es helyzetű arilcsoporthoz -CH=N- csoporton keresztül 3- -amino-2-hidroxi-propoxi-szubsztituens kapcsolódik. A vegyületek vérnyomáscsökkentő és ß-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-amino- és 1,4-dihidro-piridin szerkezeti egységek megfelelő kombinálásával igen előnyös vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező vegyületek alakíthatók ki. A találmány szerint az (I) általános képletű dihidro-piridin-származékokat állítjuk elő - a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül legföljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, R3 és R4 1-4 szénatomos álkilcsoportot jelent, . az A-val jelöltet benzólgyürü 3- -as vagy 5-ös helyzetéhez cianovagy nitrocsoporl kapcsolódik, és az -X-Y-NH-CHzCHOHÍCHzOlp Ar általános képletű oldallánc a 2-es vagy 4-es helyzetben kapcsolódik az A-val jelölt benzolgyűrűhöz, Aí adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy fentl-(l-4 szénatomos alkil )-oxi-csoporttal, egyszeresen helyettesített fenilcsoportot, benzodioxanil-csoportot vagy benzofuranil-csoportot jelent, X oxigén- vagy kénatomot jelent, Y 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot vagy a szénláncban adott esetben feniléncsoporttal, egy vagy két -CONH-csoporttal megszakított 2-8 szénatomos alkilén-csoportot jelent, és p értéke 0 vagy 1. Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak (az alkanol-amin-láncban lévő -CHOH-csoport szénatomja, továbbá ha R1, R2 R3 és R4 egymástól eltérő csoportokat jelent, a dihidro-piridin-váz 4-es helyzetű szénatomja aszimmetrikusan szubsztituált), ennek megfelelően optikailag aktiv izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező összes izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed. Az izomereket önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el egymástól, és az egyedi izomerek vérnyomáscsökkentő hatását ismert módszerekkel állapíthatjuk meg. Megjegyezzük, hogy azoknál az (I) általános képletű ve gyületeknél, amelyekben p értéke 1, általában az S abszolút konfigurációjú -CHOH-csoportot tartalmazó izomer rendelkezik domináns ß-adrenerg blokkoló hatással, míg ha p értéke 0, a ß-adrenerg blokkoló hatás dominánsan az R abszolút konfigurációjú -C'HOH-csoportot tartalmazó izomereknél jelentkezik. R1, R2, R3 és R4 alkilcsoportként például metil-, etil- vagy izopropil-csoportot jelenthet; ugyanezek a csoportok lehetnek az Ar csoporthoz kapcsolódó alkil-szubsztituensek is Az R1 vagy R2 helyén álló vagy az Ar csoporthoz kapcsolódó alkenil-szubsztituens példul allilosoport lehet. Az Ar csoporthoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- vagy brómatom kapcsolódhat. Az Ar csoporthoz kapcsolódó alkoxi-, alke nil-oxi- vagy fenil-alkoxi-szubsztituens például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, akil-oxi- vagy benzil-oxi-csoport lehet. 4 r, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
