196178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású 3-helyettesített-2-oxindol-1 karboxamid származékok előállítására
5 196178 6 ' 6-klór-5-fluor-3-(2-fenil-acetil)-2-öXtndol-l-karboxamid [(I) általános képlet, ahol X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó fluoratom, Y jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó klóratom, és R1 jelentése benzilcsoport]; 5.6- difluor-3-(2-furoil)-2-oxindol-l-karboxamid [(I) általános képlet, ahol X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó fluoratom, Y jelentése a 6-os helyzethez kapcsolódó fluoratom, és R1 jelentése 2-furil-csoport]; és' 5.6- difluor-3-(2-tenoil)-2-oxindöl-l-karboxamid [(I) általános képlet, ahol X jelentése az 5-ös helyzethez kapcsolódó 'fluoratom, Y jelentése a 6-os hélyzethez kapcsolódó fluoratom, és R1 jelentése 2-tienil-csoport]. A jelen találmány szerinti "fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegÿületek az (I) általános képletű vegyületek, ahol X, Y és R1 jelentése a fenti. így a jelen találmány szerinti vegyületek a 2-oxindol, a (III) képletű biciklusos (kétgyűrüs) amid származékai. Részletesebben, a jelen találmány szerinti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek a 2-oxindol-váz 1-es helyzetében egy -C(=0)-NH2 képletű kárboxami"docsoportot, a 3-as helyzetben pedig egy -C(=0)-R1 általános képletű acilcsoportot tartalmaznak, és a benzolgyűrű ezen kívül X és Y csoportokkal helyettesített lehet. X és Y helyén lehetnek bizonyos, a fentiekben megadott egyértékű helyettesítők, vagy pedig abban az esetben, ha X és Y a benzolgyűrű 'egymással szomszédos szénatomjaihoz kapcsolódik, akkor együttes jelentésük lehet az -OCIhO-képletű metilén-dioxi-csoport, vagy az -OCHzCHzO-képletű etilén-dioxi-csoport. 'Ezenkívül, amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló, az (I) általános képletű, ahol X, Y és R1 jelentése a fenti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású vegyületek enolizálhatnak, és Így egy vagy több tautomer (enol) formában létezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek valamennyi ilyen tautomer (enol) formájára is. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű, ahol X és Y jelentése a fenti, 2-oxi n dől-1-karboxamid-származékokból kiindulva állítjuk elő.. Ez az eljárás abban áll, hogy a 2-oxindol-váz 3-as helyzetéhez hozzákapcsoljuk a -C(=0)-R1 általános képletű helyettesítőt. A -C(=0)-R1 általános képletű csoportot úgy visszük be a molekulába, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy R1-C(=0)0H általános képletű karbonsav valamely aktivált származékával reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót úgy végezzük, hogy az említett (II) általános képletü vegyületet valamely semleges oldószerben, 1-4 egyenértéknyi bázis jelenlétében egy R1-C(=0)0H általános képletű vegyület valamely aktivált származékának egy egyenértéknyi vagy kis fölöslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. Semleges oldószeren olyan oldószert értünk, amely legalább az egyik kiindulási anyagot feloldja, és nem lép káros kölcsönhatásba sem a reagensekkel, sem a termékkel. A gyakorlatban azonban általánosan valamely poláros, aprotikus oldószert,' például N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Az R1-C(=0)0H általános képletű sav aktiválására önmagában ismert módszereket alkalmazunk. Használhatunk például savhalogenideket, például savklorídokat, RI-C(=0)-0-C(=0)-R1 általános képletű szimmetrikus savanhidrideket, térbelileg gátolt, kis molekulasúlyú karbonsavakkal képzett, R1-C(=0)-0-C(=0)-R3 általános képletű, ahol R3 jelentése nagy térkitöltésű rövidszénláncú alkilcsoport, például tercier-butil-Csoport, vegyes savanhidrideket, vagy R1-C(=0)-0- -C(=0)-0R4 általános képletű, ahol R4 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, szénsavval képzett vegyes anhidrideket. Alkalmazhatunk ezen kívül N-hidroxi-imid-észtereket (például N-hidroxi-szukcinimid vagy N-hidroxi-ftálimid-észtereket), 4-nitro-fenil-észtereket, tioésztereket (például fenil-tioésztereket), továbbá 2,4,5-triklór-fenil-észtereket és más, hasonlókat. Ezenkívül, abban az esetben, ha R1 jelentése heteroarilcsoport (például furilcsoport), akkor az R1-C(=0)-0-R4 általános képletű, ahol R4 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport (például etilcsoport), az egyszerű alkil-észtereket is használhatjuk bizonyos ■ esetekben az R*-C(=0)-0H általános képletű savak aktivált származékaiként, amikor a -C(=0)-R1 általános képletű csoportot kívánjuk bevinni a (II) általános képletű 2- -oxindol-származék 3-as helyzetébe. A (II) általános képletű vegyületek és az R1-C(=0)0H általános képletű savak aktivált származékai között lejátszódó reakcióhoz 'sokféle bázist használhatunk. Előnyös bázisok azonban a tercier aminok, mint például' a trimetil-amin, trietil-amin-, tributil-amin, N-metil-morfolin-, N-metil-piperidin és a 4- -(N,N-dimetil-amino)-piridin. "A (II) általános képletű vegyületet általában -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az R1-C(=0)-0H általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
