196174. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196174 4 A találmámy tárgya eljárás új prosztaglandin-típusú vegyületek, mégpedig 11-alkil-16-fenoxi-prosztatriénsav-származékok előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 11-helyettesített-16-fenoxi-prosztaglandinok, enantiomerjeik és enantiomer-elegyeik előállítására; az (I) általános képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a hullámvonallal jelölt kötések ne- vagy />-konfigurációt jelentenek, azzal, hogy ha az egyik hullámvonal cc-konfigurációt jelent, akkor a másik hullámvonal 0-konfigurációt jelöl.A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R" pedig valamely éterképző csoportot jelent - savval hidrolizálunk. Az allén-csoportot tartalmazó vegyületek képletét oly módon ábrázoljuk, hogy az allén-csoport egyik végén levő szubsztituens 90 °C-kal van a másik végen levő szubsztituenshez képest elfordultan orientálva. A képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy az illető szubsztituens az allén-csoport síkja mögött helyezkedik el; az ilyen konfigurációban álló csoportot oc-helyzetűnek mondjuk. A háromszög-alakban vastagitott vonal azt jelenti, hogy az ilyen vonal útján kapcsolódó szubsztituens az allén-csoport síkja előtt helyezkedik el; az ilyen konfigurációjú szubsztituenst /}-pozíciójúnak mondjuk. Ha az allén-csoport legalább 3 különböző szubsztituens csoportot tartalmaz, amint ez az (I) általános képletű vegyületekben is van, akkor az ilyen allén-molekularészt aszimmetrikusnak mondjuk. Az (I) általános képletben és a jelen leírás további szerkezeti képleteiben előforduló szaggatott vonalak a 8-, 9-, 11- és 15-helyzetű szénatomoknál azt jelzik, hogy a szóban forgó szubBztituensek cc-konfigurációban, vagyis a ciklopentán-gyűrű illetőleg' az alsó oldallánc síkja alatti helyzetben állnak. A 12- -helyzetű szénatomnál levő háromszög-alakban megvastagított vonal 0-konfigurációt jelez, vagyis azt, hogy az illető szubsztituens a ciklopentán-gyűrű síkja alatti helyzetben áll. A képletekben a 13-helyzetű szénatomnál levő kettőskötés transz-konfigurációjú, ugyanúgy, mint a prosztaglandinok PGE- és PGF-Boréba tartozó, természetben előforduló vegyületekben. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek aszimmetria-központokat tartalmaznak és így racém vagy nem-racém elegyek, vagy pedig (+)vagy (-)-enantiomerek alakjában állíthatók elő. Az egyes enantiomerek előállítása oly módon történhet, hogy a vegyület szintézise során valamely alkalmas lépésben kapott racém vagy nem-racém elegyet rezolváljuk. Mind a racém vagy nem-racém elegyek, mint az egyes (+)- és (-)-enantiomerek előállítása a találmány körébe tartozik. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képlet úgy értelmezendő, hogy annak jelentése kiterjed a csatolt rajzok szerinti (la), (la), (Ib) és (Ib’) szerkezeti képleteknek megfelelő alakokra, valamint a két vagy három ilyen alakot bármilyen kombinációban tartalmazó elegyekre és mind a négy ilyen alakot tartalmazó elegyekre is. Az (1) általános képletnek megfelelő egyes ennantiomer-alakok előállítása oly módon is történhet, hogy a csatolt rajz szerinti ( \) reakcióvázlatban vázolt szintézis sorén az (1) általános képletű lakton megfelelő enantiomerjéből indulunk ki. Az (la) és (la’), ( b) és (Ib’), (la) és (Ib), (la’) és (Ib’) elegyek, valamint a 4 különböző konfigurációjú alak bármilyen arányú elegyei szintén előállíthatok az alábbiakban ismertetett eljárással. Az (la) és (la’) vagy ( b) és (Ib’) elegyek vagy mind a négy komponenst tartalmazó elegyek előállítása során az (1) általános képletű lakton megfelelő racém vagy nem-racém elegyeiból indulhatunk ki. Az (la) és (Ib) vagy (la’) és ( b’) elegyek előállítása céljából az (1) á talános képletű lakton megfelelő optikailag aktív alakjából indulunk ki. Valamennyi fentebb említett elegy, valamint az (la) és (!b’) és (Ib) és (la’) elegyek előállíthatok o’y módon is, hogy az alább ismertetett eljárással előállított megfelelő konfigurációjú köztitermékeket, vagy a szintézis végén a kapott megfelelő konfigurációjú végtermékeket összekeverjük egymással. A 3 ilyen komponensből álló elegyek előállítása szintén a leírt eljárással kapott megfelelő konfigurációjú köztitermékek vagy végtermékek összekeverése útján történhet. Az alábbi ismertetés során az egyszerűség kedvéért általában csak egy enantiomert, mégpedig a természetes prosztaglandin konfigurációjának megfelelő enantiomert ábrázoljuk a képletekben, figyelembe veendő azonbm, hogy a természetben elő nem forduló konfigurációnak megfelelő enatiomerek, valamint ezek racém vagy nem-racém elegyeinek előállítása (a megfelelő racém vagy nem-racém elegyekből vagy a természetes konfigurációnak meg nem felelő enantiomerekből kiir dúlva) szintén a találmány körébe tartozik. A természetben előforduló prosztagland n konfigurációjának megfelelő konfigurációt a találmány szerinti vegyületek esetében az (la) és (1b) általános képletek szemléltetik. A nom-természetes konfigurációkat az (la’) és (Ib1) képletek mutatják. Az (I) általános képletű vegyületek esetében az „elegy” kifejezést olyan értelemben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
