196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 196173 36 Színtelen olajat kapunk. (alfa/D20 /metanol = = 0,125%/ = 0,0 ± 8,0°; UV /metanol/: lambdaaut /epszilon/ = 353/14 200/; 299/váll). Kitermelés: az elméleti érték 68%-a. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állítjuk elő: 12,6 g 3-nonil-benzil-trifenil-foszfóniumbromidot 120 ml absz. tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0-5 °C-on hozzácsepegtetünk 14,25 ml 1,6 M töménységű hexános butil-litium oldatot. 0-5 °C-on való 30 perces kevertetés után csepegtetéssel hozzáadunk 2,52 g (2S,3R)-2,3-epoxi-6,6,6-trifluor-heptanolt 20 ml absz. tetrahidrofuránban oldva. Végül az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és bepároljuk. A maradékot 76 : 19 : 5 arányú éter : hexán : trietilamin elegyben oldjuk és (a futtatószerrel előmosott) szilikagélen át szűrjük a (3S,4R)-3,4- -epoxi-7,7,7-trifluor-l-(3-nonil-fenil)-hept-l-ént (1:1 arányú cisz : transz keverék). A szűrletet bepároljuk; igy színtelen olajat kapunk. Vékonyrégetkromatográfia (3:2 hexán : etilacetát) : Rf = 0,62. 21. példa ( 3S,4R)-4-hidroxi- 7,7,7-trifluor-l - ( 3-nonil-fenil)-hept-l-en-3-il-3-tio-propionsav 0,97 g (3S,4R)-4-hidroxi-7,7,7-trifluor-l-(3-nonil-fenil)-hept-l-én-3-il-3-tio-propionsav-metilésztert 25 ml metanolban oldunk. 0- -5 °C-on az oldathoz 2,1 ml IN NaOH-t adunk és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószer: 3 : 1 metanol : viz. (alfa/ü20 /metanol = 0,150%/ = + 6,0 ± 6,7°; UV /metanol/ : lambdamax /epszilon/ = 253 /13 380/; 299 /váll). Kitermelés: az elméleti érték 73%-a. 22. példa ( 3R,4S)-4-hidroxi- 7,7,7-trifluor-l-(4-oktil-fenil)-hept~l-én-3-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil-glicin-metilészter (60 : 40 arányú cisz : transz keverék) 1,3 g (3R,4S)-3,4-epoxi-7,7,7-trifluor-l-(4-oktil-fenil)-hept-l-ént (60% cisz és 50% transz izomert tartalmazó keverék) 30 ml absz. metanolban és 1,52 g trietilaminban oldunk. Szobahőmérsékleten hozzáaduk 1,44 g N-trifluor-acetil-ciszteinil-glicin-metilésztert és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot (1 : 1) hexán : etilacetát elegygyel tisztítjuk. Színtelen olaj; (alfa/D20 /metanol = 0,178%/ = -64,0 ± 5,6°; UV /metanol/ : : lambda«»* /epszilon/ : 222 /váll/; 259 /16 800/; 288 /váll/; 298 /1600). Kitermelés: az elméleti érték 68%-a. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állítjuk elő: 11,5 g 4-oktil-benzil-trifenil-foszfóniumbromidot argon atmoszférában 120 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0-5 °C-on hozzácsepegtetünk 19,4 ml hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 30 percen át 0- -5 °C-on kevertetjük, majd 3,2 g (2R,3S)~ -2,3-epoxi-6,6,6-trifluor-hexanalt adagolunk - 15 ml tetrahidrofuránban oldva - és 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 76 : 19 : 5 arányú éter : hexán : trietilaminban felvesszük és (az ezzel az oldószer-eleggyel eló-mosott) kovasavgélen szűrjük ét. A szűrlet bepárlásával a cim szerinti vegyületet kapjuk, világossárga olaj alakjában. Vékonyréteg-kromatográfia (7:3 hexán : : etilacetát) : Rf = 0,58. 23. példa (3R,4S)-4-hidroxi-7,7,7-trifluor-l-(4-oktil- fenil )-hept-l-en-3-il-N-tri fluor-acetil-ciszteinil-glicin-nátriumsó (60 : 40 ai'ányú cisz : transz keverék) 1,60 g, a 22. példa szerint előállított metilésztert 30 ml metanolban oldunk, 0- -5 °C-on csepegtetve hozzáadunk 125 ml 0 2N NaOH-t és az elegyet 24 órán ét szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószer: 3 : 1 metanol : viz. Fehér port kapunk, o. p. 103- -105 °C. (alfa/p20 /metanol = 0,140%/ = = -76,4 ± 7,1°; UV /metanol/, larnbdamax /epszilon/ = 259 /17 160/; 288 /váll/; 297 /1600). Kitermelés: az elméleti érték 55%-a. 24. példa 3-[l(RS),2(SR)-2-hidroxi-l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-trifluor-hexil-tio]-propionsav-metilészter A 4. példában leírtakhoz hasonló módon l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-dodecil-fenil)-pentán helyett l(RS),2(RS)-l,2-epoxi-l-(2-nonil-fenil)-6,6,6-trifluor-hexán alkalmazásával a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (CHzCk): 3580, 2950, 2920, 2850, 1735, 1135 cm-1. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állítjuk elő: a) 6,6,6-Trifluor-2-hexánsav-etilészter 9,81 g 6,6,6-trifluor-2-transz-hexánsav-etilészter, 0,3 g (10%-os Pd/C és 100 ml pentán keverékét 0,5 órán át 29 °C-on hidf. 10 15 20 25 30 35 40 4 5 50 55 60 fi!. 19
