196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 196173 30 c) 2-Nonil-benzil-bromid 6.6 g 2-nonil-benzil-alkoholt 50 ml benzolban keverünk és ehhez 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 10 g foszfor-tribromid 50 ml benzollal készített oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és jeges vizet, valamint étert adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, melyhez eluálószerként petrolétert használunk. így színtelen olajos anyag formájában megkapjuk a 2-nonil-benzil-bromidot. IR (metilén-dikloridban): 2920, 2850, 1470, 1210 cm*1. d ) 2-Nonil-benzil-trifenil-foszfónium-bromid 7,2 g 2-nonil-benzil-bromid, 5,77 g trifenil-foszfin és 60 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 80 ml éterrel hígítjuk. A kivált 2- -nonil-benzil-trifenil-foszfónium-bromidot szűréssel elkülönítjük, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A vegyület olvadáspontja: 174-176 °C. e ) 3 ( RS), 4 ( RS )-3,4-Epoxi-l -12-nonil-fenil)-l-transz-oktén 5.6 g 2-nonil-benzil-trifenil-foszfónium-bromid és 50 ml abszolút tetrahidrofurán elegyét argonatmoszféra alatt keverve 5 °C-ra lehűtjük és ehhez 6,4 ml 1,6 mólos hexános butil-litium-oldatot adunk. További 10 perc múlva 3 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 2(RS),3(RS)-2,3-epoxi-heptanal 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezt követően az elegyet még 1 órán át 5 °C-on és további 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és éterrel, háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot hexánban feliszapoljuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen végzett kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, melynek során az eluálást petroléter - éter (97 : 3, V/V) eleggyel végezzük. így megkapjuk a kívánt 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxi-l-(2-nonil-fenil)-l-transz-oktént. IR (metilén-dikloridban): 2960, 2930, 2860, 1470, 870 cm-1. 15. példa 3-[3(RS),4 (SR)-4-Hidroxi- l-(2-nonil- fenil)- l-transz-oktén-3-il-tio]-propionsav A cím szerinti vegyület metilészterét a 6. példában ismertetett reakciónak vetjük alá. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegvületet, 28-30 °C olvadásponttal rendelkező szilárd anyag formájában. Kitermelés: az elméleti érték 71%-a. IR (metilén-dikloridban): 3590, 3000, 2960, 2930, 2860, 1750, 1710, 1470 cm’1. 16. példa N-[ S-3(S 1,4 (R)-4-Hidroxi-l-(4-oktil-fenil )-l-okte n-3-il-N-trif luor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észter (a cisz- és a transz-izomer 60 : 40 arányú elegye) A cim szerinti vegyületet (60 : 40 arányú cisz-/transz-izomerelegy formájában) a 3. példában leírtakkal analóg módon kapjuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 3(R),4(Rl-3,4- -epoxi-l-(4-oktil-fenil)-l-okténból (a cisz- és a transz-izomer 60 : 40 arányú elegye) és N-{N- trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észtertől indulunk ki. Kitermelés: az elméleti érték 52%-a. A kiindulási anyagként használt 3(R), 4(R)-3,4-epoxi-l-(4-oktil-fenil)-l-oktént (cisz- és transz-izomer 60 : 40 arányú elegye) az alábbiakban leírt módon kaphatjuk meg: a) 2-transz-Heptenol 10 g litium-alumínium-hidrid 400 ml éterrel készített oldatához keverés közben, 30 perc leforgása alatt, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 200 ml éterben levő 16,9 g 2-heptinolt. A kapott reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a litium-alumínium-hidrid feleslegét külső jeges vizes hütőfördóvel végzett hűtés közben 40 ml etil-acetáttal megbontjuk és az így kapott reakcióelegyet éter és hideg 1 n kénsav keverékébe felvesszük. A vizes réteget megsavanyitjuk (pH = 2) és azt éterrel utánaextraháljuk, ezután az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 8 g maradékot csökkentett nyomás alatt desztilláljuk és így 13,2 g 2-transz-heptenolt kapunk, színtelen olaj alakjában. A vegyület forráspontja: 71-72 °C/13 mbar. b) 2(R),3(R)-2,3-Epoxi-heptanol 66,3 ml tetraizopropil-ortotitanát és 38,51 ml D-(-)-borkósav-dietil-észter 1,1 liter metilén-dikloriddal készített oldatához vízmentes reakciókörülmények között, keverés közben és -23 °C hőmérsékleten előbb 25,7 g 2-transz-heptanolt (lásd a fentiekben), majd 140 ml 3,2 mólos toluolos terc-butil-hidroperoxidot adunk. Ezután az elegyet 16 órán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk és ezt követö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
