196173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-hidroxi-tiotérek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196173 4 A találmány új, aszimmetrikus ce-hidroxi-tioéterekre vonatkozik. Ezeket a vegyületeket egy (M) jelű csoportból lehet levezetni és (M) (M-o-M-5) csoportokat jelent, amit egy merkapto-alkánkarbonsavból, mint például merkapto-ecetsavból, ß-merkapto-propionsavból, nitrogénatomján adott esetben acilezett ciszteinból vagy ciszteinpeptidből, illetve a felsorolt savak valamilyen sójából vagy a karboxilcsoporton történt változtatás folytán keletkezett származékából kaphatunk és ezen (M) jelű csoportok kénatomjához egy legalább 11 szénatomot tartalmazó lineáris csoport kapcsolódik. Ez utóbbi a lánc egyik oldalán a kénatomhoz viszonyított cc-helyzetben hidroxilcsoporttal van helyettesítve, amely a kénatomhoz képest előnyösen transz-konfigurációban áll, míg a lánc másik ágában egy vagy több kettős kötés és/vagy egy feniléncsoport is előfordulhat. A találmány különösen az (I) általános képletű vegyületekre, továbbá a sóképzésre alkalmas tulajdonságokkal rendelkező vegyületek sóira vonatkozik, ahol az általános jelek jelentése az alábbiakban megadott: a jelentése 1 és 3 közötti egész szám; R° hidrogénatom; Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely a végállású (terminális) szénatomján legfeljebb 17-es atomszámú halogénatommal vagy metoxicsoporttal helyettesítve lehet, illetve R1 valamely 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoportot jelent; R2 valamilyen 6-15 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; A jelentése etiléncsoport, vagy ha R1 valamilyen halogénatomot tartalmazó csoport és/vagy B feniléncsoport, úgy A egyszeres kötést vagy viniléncsoportot is jelenthet; B egyszeres kötést vagy feniléncsoportot képvisel; R3 hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy adott esetben helyettesített, -NH-CH(R3a)-CO-R3b (-R3o) képletű aminocsoport, ahol R3a hidrogénatomot és R3b hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; míg -X- metiléncsoportot vagy adott esetben egy N-acilezett, Rí-NH-CH = (-Xo-1 képletű primer amino-metilén-csoportot jelent, ahol R4 jelentése egy adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos alkánsav savmaradéka. A fenti (I) általános képletű vegyületek közül is előnyösek, melyek térbeli szerkezete olyan, hogy a hidroxilcsoportban levő oxigénatom a kénatomhoz képest relativ transz-konfigurációban áll. Ezt úgy kell érteni, hogy az első sorban levő szimbólumok az ábrázolás síkja felett, míg a harmadik sorban szereplők az ábrázolás síkja alatt (vagy éppen fordítva) vannak, ami a két centrális szénatomra nézve az (RS)-(SR) konfigurációnak felel meg, a Kahn-Ingold-Prelog-konvenoiónak megfelelően. A találmány tárgyához tartozik még a 'entiekben meghatározott vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, pontosabban ezek nem kémiai úton történő előállítási eljárása is. A fentiekben meghatározott vegyületek és gyógyszerkészítmények terápiás célokra alkalmazhatók, különösen az olyan betegségek és nem kívánt egészségi állapotok megszüntetésére illetve csillapítására, ahol a találmány szerinti vegyületek kifejezett leukotrién-antagonista és/vagy foszfo'ipázgátló hatása érvényesül. Ilyenek például a különféle allergiás állapotok, mindenekelőtt az asztma, illetve a gyulladások, főleg a bö:*ön és a nyálkahártyákon előforduló gyulladások. Néhány évvel ezelőtt kimutatták [lásd: H. R. Morris és szerzőtársai, Nature 285, 045-106 (1980. május), valamint L. Oerning, S. Hammarström és B. Samueisson: Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77 (4), 2014-2017 (1980)1, hogy a leukotriének, így különösen a leukot- 7’ién C és D, nagy valószínűséggel primer módon kiváltják az asztmánál azt az azonnal bekövetkező túlérzékenységi reakciót, ami végső soron a hörgők görcsös szűkületét ( konstrikcióját) eredményezi, illetve ezen állapot létrejöttében jelentős szerepük van. A leukotriének [csatolt rajzon (LT) általános képlet] szerkezeti alapvázát általában egy többszörösen telítetlen, lineáris eikozánr.av alkotja, amely az 1-, az 5- és a 6-helyr.etben jellegzetes helyettesítőket hordoz. így a már említett legfontosabb képviselőikben U1, illetve R2 jelentése az alábbi: LTC-4: R1 = HOCOCH(NH2)CH2CHzCO-; R2 = -NHCH2COOH LTD-4: R1 = H-; R2 = -NHCH2COOH l.TE-4: R1 = H-; R2 = -OH. (Itt a térbeli szerkezetet úgy kell érteni, hogy a teljes olefinlánc az ábrázolás síkjában fekszik, mig a nyílszerűen rajzolt vegyértékvonalak ezen ábrázolás síkja fölé, a pontozott vonallal rajzoltak pedig az ábrázolás síkja alá nyúlnak ki). Fiziológiai tulajdonságaik vonatkozásában a leukotriének általában azzal tűnnek ki, hogy a különféle simaizmokon jellegzetes összehúzódást (kontrakciót) képesek okozni. Ez a hatás az egészség szempontjából a legtöbb esetben nem kívánatos, ezért a szóban forgó szakterületen végzett kutatói munka ílöterében a megfelelő leukotrién-antagoriisták megtalálása áll. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kifejezett antagonisztikus hatást fejtenek ki az ismert leukotriénekre, jóllehet ezen (I) általános képletű vegyületek több szerkezeti jellemzője a leukotriénekével azonos. így a különféle in vitro tesztekben az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatást mutattak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
