196172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(2-hidroxi-alkil)aminosav származékok valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196172 14 raazási formaként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók, illetve liofilizált termékek jönnék számításba. Előnyös alkalmazási forma a kapszula, amely 100 és 500 mg közötti, valamint az oldat, amely 1-20% aktív anyagot tartalmaz. A találmány szerinti aktív komponens adagolási egysége például a kővetkező lehet: a) orális gyógyszerformánál 0,5-500 mg/kg, előnyösen 5-100 mg/kg, b) parenterális gyógyszerformánál (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,1-20 mg/kg, előnyösen 1-10 mg/kg, c) bőrre és nyálkahártyára történő lokális alkalmazás céljára szolgáló gyógyszerkészítmények esetében (amelyeket például oldatok, folyadékok, emulziók, kenőcsők, stb. alakjában használunk) 1 és 1000 mg/g közötti, előnyösen 20 és 200 mg/g közötti. Például a következő ajánlható: naponta háromszor 1-3 kapszula, 50-250 mg hatóanyaggal vagy például intravénás injekciónál naponta 1-4-szer 10-100 ml tartalmú, 200- -1000 mg anyagot tartalmazó ampulla. Orális beadásnál a minimális napi dózis pl. 250 mg; a maximális napi dózis orális beadás esetén ne haladja meg a 4 g-ot. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereken (LDso mg/kg-ban kifejezve; módszer: Miller és Tainter szerint, Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 /1944/ 261) például orális alkalmazás esetén 1000 mg/kg feletti, egymást követő napokon négyszeri orális alkalmazásnál 2150 mg/kg összdózis feletti. Intraperitoneális alkalmazásnál egereken vizsgálva, az akut toxicitás, LDso-ben kifejezve 50 és 150 mg/kg közötti. A találmány szerinti vegyületekból ké’ szitett gyógyszerek a embergyógyászatban, ' az állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban alkalmazhatók, egyedül, vagy más, farmakológiailag aktív anyaggal együtt. A találmány szerinti vegyületek előállítását a kővetkező példák kapcsán közelebbről is ismertetjük. A megadott olvadáspontokat Büchi-féle olvadáspont-mérővel határoztuk meg és nem korrigáltuk. Az IR-spektrumot Nicolet NIC-3600 készülékkel vettük fel. 1. példa N-(2-Acetil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-ammónium-bromid (1 jelű képlet) a) l-Dimetil-amino-oktadekán-2-ol 41 g 1,2-epoxi-oktadekánt 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadjuk dime"til-amin 40%-os, vízzel készített oldatának 38 ml-ét és a reakcióelegyet 60 °C- on 2 órán át keverjük zárt reakcióedényben. A reakcióoldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; Kloroform/metanol). Kitermelés: 39,1 g IR (KBr-ben): 3450, 1470 cm'1. b) 2-Acetil-oxi-l-(N,N-dimetil-amino)-oktadekán 39 g l-(dimetil-amino)-oktadekán-2-olt és 27 ml trietil-amint 200 ml vízmentes kloroformban oldunk és az oldathoz 20 °C-on 13,2 ml acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, vízzel többszőr mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; kloroform/metanol). Kitermelés: 39,5 g. Olvadáspont: 35-36 °C. IR (KBr-ben): 1740 cm'1. c ) N- ( 2-Acetil-oxi-ok tadecil )-N,N-dimetil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-ammónium-bromid 31,5 g 2-acetil-oxi-l-(N,N-dimetil-amino)-oktadekánt és 17,2 g 4-bróm-vajsav-etil-észtert 200 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 100 °C-on 8 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kovasavgél; kloroform/metanol). Kitermelés: 38 g. Olvadáspont: 55-61 °C. IR (KBr-ben): 1736 cm-1. A megfelelő N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-ammónium-kloridot analóg módon állít— 'juk elő 2-acetil-oxi-l-(N,N-dimetil-amino)-oktadekánból és 4-klór-vajsav-etil-észterból. 2. példa 4-(N,N-dimetil-N-/2-hidroxi-oktadecil/-ammónio)-butirát (2 jelű képlet) 33 g N-(2-acetil-oxi-oktadecil)-N,N-dimetil-N-(3-etoxi-karbonil-propil)-ammónium-bromidot 100 ml etanollal felveszünk és hozzácsepegtetjük 9,6 g nátrium-hidroxid 150 ml 2/1 térfogatarányú etanol/víz elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
