196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196171 22 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 80 ml etanolban újra oldjuk, majd 2,5 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük. Az elegyet 2 órán át keverjük, 20 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet továbbá 0,5 órán át keverjük. Az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot 2 n sósavoldattal megsavanyitjuk és az elegyet gőzfürdőn 20 percen át melegítjük. Az oldatot ezután 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és 3 xx 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-étef és petroléter 1 : 1 arányú elegyével yégezzük. 5,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, 1 : 1 arányú dietil-éter-petroléter futtatóelegyet használva. 15. köztitermék {2-[ 2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -hidroxi-etil/-/íenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-ecetsav 56,1 g 14. köztitermék és 223 ml 2 n nátrium-hidroxid 400 ml metanollal készült oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt elpárologtatjuk és a vizes fázist 20 ml jégecettel pH 6-ra savanyítjuk, majd 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett száritjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 7 : 3 arányú elegyével végezzük. 32,8 g cím szerinti terméket kapunk, fehér hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25, 7 : 3 arányú etil-acetát-petroléter futtatóelegyet használva. 16. köztitermék {2-[2-(/2- ( 3,5-Dihidroxi-fenil)-2-h i droxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-ecetsav 2,0 g 15. köztitermék 50 ml etil-acetáttal és 50 ml metanollal készült oldatát 0,2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 0,96 g cim szerinti terméket kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 225 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,74, 5 : 5 : 1 : 1 arányú diklór-metán-etil-acetát-víz-ecetsav futtatóelegyet használva. Elemanalízis eredmények a C1SH21NO6.H2O összegképlet alapján: számított: C = 60.7%, H = 6.2%, N = 3.9%; talált: C = 60.5%, H = 6.3%, N = 3.8%. Végtermékek előállítása 1. példa (i) (2-]2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2--hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil)-acetamid 2,02 g 5. köztitermék 25 ml metanollal készült oldatát és 25 ml cseppfolyós ammóniát autoklávban 65-75 °C-on 65 órán át melegítünk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 3 : 2 arányú elegyével végezzük. 1,23 g cim szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 123-125 °C. ( ii ) {2-[2- (/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-hidrogén-klorid 1,08 g (i) lépésben kapott terméket 150 ml vízmentes etanolban 350 g szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztitjuk, az eluálást toluol, etil-acetát és 0,88 g/cm3 sűrűségű ammóniaoldat 78 : 20 : 2 és 68 : :30 : 2 arányú elegyeivel végezzük. A kapott terméket éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve 190 g cim szerinti terméket kapunk, barnássárga, higroszkópos anyag formájában, olvadáspontja 86-88 °C (bomlás közben). Elemanalízis eredmények a C18H22N2O5.HCI.- 0,33CH3COOC2H5.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C = 55.1%, H = 6.4%, N = 6.65%; talált: C = 55.2%, H = 6.6%, N = 6.5%. NMR-spektrum (Di-metanol): 2,66-2,77 (2H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,60 (2H, d), 3,77 (1H, t), 5,04 (1H, m), 5,60 (2H, t), 6,38 (2H, s), 6,44 (2H, t), 6,60- -6,90 (2H, ABX). 2. példa ( i ) {2-[ 2-(/2-(3,5-Bisz/fen il-metoxi/-fenil)-2--hidroxi-etil/-/íenil-metll/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 7,23 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2- -bróm-etanon 80 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában 5,0 g 4. köztitermék és 2,27 g diizopropil- etil-amin 80 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatába csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradék 400 ml vízmentes etanollal készült oldatát 2,64 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át ’keverjük. 40 ml viz és 200 ml metanol 'hozzáadása után az elegyet koncentráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
