196171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etanolamin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196171 4 A találmány tárgya eljárás szívműködést elősegítő és értágltó hatású fenil-etanolamin-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények .előállítására. A fenti gyógyszerkészítmények szív-rendellenességek kezelésére használhatók. A Bziv-rendellenességek jellemzője, hogy a szív képtelen a test igényeinek megfelelő mennyiségű vért továbbítani. Ennek eredményeként fokozódik a szimpatikus eredetű, szívre és érrendszerre irányuló reflex, amelynek következtében fokozódik a szívverés és az összehúzó erő, és megnövekszik az érrendszeri ellenállás. A megnövekedett ellenállás még inkább akadályozza a már őszszehúzódott szivet, és kialakul egy kölcsönhatás, ami által az ellenállás fokozódása (ami az agyi véráram fenntartása miatt alakul ki) progressziven súlyosbítja a helyzetet. A szív-rendellenességeket általában úgy gyógykezelik, hogy növelik a szív összehúzó erejét, vagy csökkentik a perifériás érrendszer ellenállását. A leggyakrabban használt szívgyógyszerek ezidáig a digitális glükozi"dok, amelyek a szív összehúzó erejét, azaz a "szív szivattyúzó hatását fokozzák. A fenti szívműködést elősegítő szerek hátránya, hogy nemkívánatos mértékben toxikusak. Mas szerek, például a dopamin és dobutamin hátránya, hogy azok - az izoprenalinhoz, adrenalinhoz és noradrenalinhoz hasonlóan - rövid ideig hatnak, és orális alkalmazás esetén nem hatásosak, vagy nemkívánatos mellékhatásokat okoznak. Újabban kimutatták, hogy a perifériás érellenállás csökkentésére alkalmas értágítók - amelyek csökkentik a vérerek ellenállását a szív szivattyúzó hatásával szemben - sziv-rendellenességek kezelésére is alkalmasak. Azonban az ismert értágltó szerek - például nitroprusszid és hidralazin - szokásos hátránya, hogy nemkívánatos mellékhatásokat, így fejfájást vagy reflexes tachycardiát (szapora szívverést) okoznak. A szív-rendellenességek kezelésében rendkívül előnyős, ha egy szívműködést eló' segítő szert és egy értágltó szert kombinálnak. A fenti gyógyszerkombináció alkalmazásánál kivánatos, ha a két szer hasonló farmakokinetikaí profillal rendelkezik, azaz mindkét hatóanyag azonos ideig hat. Ezt a kívánalmat gyakran igen nehéz teljesíteni ’különböző szerkezetű vegyületek esetén. A szív-rendellenességek kezelésére tehát olyan hatóanyagokat kellene alkalmazni, amelyek alacsony toxicitásúak, fokozzák a szív összehúzó erejét és csökkentik a perifériás érrendszeri ellenállást, anélkül, hogy a szívverést túlzottan megváltoztatnák, és amelyek hatása hosszú időn át érvényesül. Orális alkalmazás esetén szintén hatásosnak kell lenniük. A fenilgyűrűn vagy az aminocsoporton különféle szubsztituenseket tartalmazó fenetanolaminok ismertek. A fenti vegyieteknek számos különféle hatását is ismertették, például ő-adrenoreceptor-blokkoló, értágitó, hörgótágító és helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. A fenti vegyieteket számos betegség, így magas vérnyomás, sziv-aritmia, szívelégtelenség, angina, asztma és glaukoma kezelésére alkalmazzák. Az A-6735 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett fenil-etanolamín-származékok elhízás elleni és/vagy antihiperglikémiás hatással rendelkeznek. Eltérő hatásukon kívül szerkezetükben is különbőznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyietektől, amennyiben a fenilgyűrűn lévő savamidcsoport közvetlenül kapcsolódhat csak a fenilgyűrűhöz, előnyösen para-helyzetben, míg a találmány szerinti vegyietekben a savamidcsoport orto-helyzetben, 1-2 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik a fenilgyűrűhöz. Megállapítottuk, hogy a fenil-etanolaminok egy kis csoportja - amelyek a fenilgyűrűn és az aminocsoporton meghatározott módon szubsztituálva vannak - növelik a szív összehúzó erejét és csökkentik a perifériás érellenállást. A fenetanolaminok e fenti csoportja új, és szívműködést elősegítő és értágító hatással rendelkezik, így szív-rendellenességek kezelésére használható. A találmány szerinti eljárás tehát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, "és n értéke 1 vagy 2 -és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik, szolvátjaik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetriás szénatommal rendelkeznek - a -CH(OH)- molekularész szénatomja aszimmetriás -, így az (I) általános képletű vegyületeknek két optikailag aktív enantiomerje van. A találmány szerinti eljárás mind az egyes izomerek, mind az izomerelegyek előállítására vonatkozik. A fiziológiásán elfogadható savaddíciós sókat szerves vagy szervetlen savakkal állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületekből. A fenti sók például hidrogén-kloridck, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, benzoátok, p-toluol-szulfonátok, metánszulfonétok, szulfamátok, aszkorbátok, tartarátok, citrátok, maleátok, szalicilátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glutakonátok, acetátok vagy ß-karboxi-glutarätok lehetnek. Előnyös savaddíciós sók a hidrogén-kloridok, fumarátok és foszfátok. A találmány szerinti eljárással előállíthatok továbbá az (I) általános képletű vegyületek szolvát"jái, különösen a hidrát formában lévő (I) ál"talános képletű vegyületek. Fiziológiásán elfogadható, metabolitikusan labilis észterek állíthatók elő az (I) általános képletű vegyület bármely hidroxilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
