196170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(1,3-dioxo-1,3-propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 10. Példa 4-klór-2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3--propán-diil)-diimino]-bisz-benzoesa velőállítása [46. vegyidet] 168,7 mg, 0,162 ml, 1,59 mmól benzaldehidet és 400 mg, 1,06 mmól, a 3. példa szerint előállított 09. vegyületet 4 ml száraz piridinben 17,5 órán át visszafogás mellett forralunk. Ezután a piridint vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és az elegyet jéghütés mellett 10%-os vizes ammóniával meglúgosítjuk. Ezután az elegyhez nátrium-kloridot adunk és 5x30 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH-ját 1 n hidrogén-klorid-oldattal pH= 2 értékre állítjuk és a kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel mossuk. A kapott szilárd anyagot THF-ban oldjuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1% ecetsavtartalmú 1:1 arányú etil-acetát-benzol elegyet használunk. Az eluátum színtelen harmadából eltávolítjuk az oldószert, és a kapott szilárd anyagot vízzel jól kimossuk. Ilymódon 46%-os hozammal 226,7 mg cím szerinti terméket nyerünk. A kapott terméket metanol, víz elegyből átkristályosítva tisztítjuk. Azt találtuk, hogy a kapott termék az E-formáju és a Z-formájú anyag 1:1 arányú elegye. A kapott termék fehér kristályos anyag, olvadáspontja 153—156 °C. Rf= 0,27 és 0,23 [etil-acetát—benzoI= 1:1 (1% ecetsavtartalmú)]. IR (KBr, cm'1): 3700-2200 (-CONH-, -COOH), 1685 (CONH). ‘H-NMR (DMSO-da, 6): 12,08 és 11,80 (CONH, E vagy Z forma), 11,98 és 11,68 (CONH, E vagy Z forma), 8,86-7,00 (m, aromás hidrogén). MS (m/e): 446 (M+-18). 11. Példa 2,2’-[0 ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesav-dinátrium-só előállítása [49. vegyület] 2 ml metanolhoz 500 mg 2,2’-[(l,3-dioxo-2-fenil-metilén-1,3-propán-diil)-diimino]-biszbenzoesavat és 2,32 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyből azoldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz acetont adunk és kristályosítjuk. Ilymódon 87%-os hozammal 478 mg cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 283 °C (bomlik). Rf= 0,26 [etil-acetát—benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. 12. Példa 2,2’-[( 1,3-dioxo-2-fenil-metil-l ,3-propándiil)-diiminoj-biszbenzoesav előállítása [50. vegyület] a) 0,5 g, 1,16 mmól, a 4. példa szerint előállított 11. vegyületet hidrogéngázzal 0,1 g, 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 24 órán át katalitikusán hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és THF-nal mossuk, az oldószert lepároljuk. Ilymódon a cím szerinti vegyületet nyerjük halványbama kristályos anyag formájában. A kapott terméket metanol, víz elegyből átkristályosítva 76%-os hozammal 0,384 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 234-236 °C. Rp= 0,12 [etíl-acetát-benzol= 1:1 (1% ecetsavtartalmu)]. ÍR (KBr, cm'1): 3300-2300 ( CONH, COOH), 1680 (CONH). ’H-NMR (DMSO-d«, Ô): 11,6 (s, 2H, -CONH-), 8,5-7,0 (m, aromás hidrogén), 3,9 (t, 1H, -CH<), 3,3 (d, 2H, -CHj-). MS (m/e): 414 (M+—18). b) 500 mg, 1,16 mmól, 11. vegyületet és 551 mg, 2,32 mmól nikkel-klorid-hexahidrátot 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz kis részletekben jéghütés mellett 438,8 mg, 11,6 mmól nátrium-bór-hidridet adunk, miközben a hidrogéngáz fejlődést figyelemmel kísérjük. A reagáltatás során a reakcióelegy megfeketedik. A nátrium-bór-hidrid adagolást körülbelül 1 óra alatt végezzük el. Az adagolás befejeztével az oldatot még 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kivált szilárd fekete anyagot kiszűrjük és metanollal alaposan kimossuk. A szűrleteket egyesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd 10%-os hidrogén-klorid-oldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot THF-ban oldjuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1% ecetsavtartalmú 1:1 arányú etil-acetát—benzol elegyet alkalmazunk. A tisztítás után kapott szilárd anyagot vízzel jól kimossuk, majd szárítjuk. Ilymódon 56%-os hozammal 280 mg terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott tennék vékonyrétegkromatográfiás és spektroszkópiás jellemzői teljesen megegyezőek az a) eljárás során kapott redukált termékjellemzőivel. 13. Példa 2,2’-[(l ,3-dioxo-2-fenil-metilén-l ,3-propándiil)-diiminoj-biszbenzoesav előállítása [11. vegyület] 100 mg, 0,205 mmól 14. vegyületet és 0,61 ml, 0,61 mmól 1 n nátrium-hidroxid-oldatot 0,61 ml metanolban 45 mercig visszafolyás mellett forralunk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az elegyet jéghűtés mellett 10%-os hidrogén-kforid oldattal pH= 2 értékre savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 81,5 mg szilárd anyagot THF-ban oldjuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként 1% ecetsavtartalmú 1:1 arányú etU-acetát-benzol elegyet alkalmazunk. Az eluens első részéből az oldószert eltávolítjuk, a kapott szilárd anyagot vízzel alaposan kimossuk. Ilymódon 42%-os hozammal 37,1 mg cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termát vél tonyrétegkromatográfiás adatai, olvadáspontja és spektroszkópiás adatai teljesen megegyeznek a .4. példában kapott termékével. 196,170 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
