196168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-naftalin-származékok előállítására
1 2 tatnak. Sok más dopamin agonistához hasonlóan e vegyületek is csökkentik a spontán hipertóniás (magas vérnyomású) patkányok altatott állapotban mért vérnyomását. Az alábbi i. táblázatban megadott vizsgálati eredmények azt szemléltetik, milyen mértékben csökkentik az (I) általános képletű vegyületek 1 mg/kg-os és ennél kisebb dózisa az altatott, spontán hipertóniás patkányok vérnyomását. A táblázat első oszlopában megadjuk a vizsgáit karbamoil-hidroxi-amino-naftalin-származék előállítását szemléltető példa számát, a további négy oszlopban pedig az adott vegyület négy különböző dózisa által kiváltott százalékos vérnyomás-csökkenést, a standard szórással együtt. I, Táblázat Példa Altatott, spontán hipertóniás patkányok száma artériás vérnyomásának százalékos csökkenése dózis (mikrogramm/kg) 7 10 100 1000 17 —3,6±0,4- 5,2+0,8 —10,2±1,2 —18,3±4,3 12-6,2+0,7-14,0+0,5-25,1 ±3,0 —32,5±2,2 11 —6,8±0,5 —19,6±0,8 —35,9±2,3-41,9+1,6 9-6,8±0,3- 5,7+0,3- 6,7±0,8 — 6,0±0,5 A dopaminerg és dopamin agonista vegyületek befolyásolják a 6-hidroxi-dopamin-hiányos patkányokkal végzett kísérletekben az állatok forgómozgását. E kísérletek megkezdése előtt a patkányok agyának egyik oldalán kiirtjuk a substantia nigra-t [Ungerstedt és Arbuthnott, Brain, Res., 24, 485 /1970/}. Ha ezután dopamin agonista anyagot adunk be az állatnak, akkor az forgómozgást kezd végezni, mégpedig az irtás oldalával ellentétes irányban. Bizonyos, vegyületenként változó idő elteltével 15 percen át számláljuk a fordulatokat. A vizsgálandó vcgyületeket 1 mgfkg-os dózisban intraperitoneálisan (a hasüregbe) adott vizes oldatuk formájában adagoljuk. Az alábbi II. táblázatban megadjuk e kísérleteink eredményeit. A táblázat első oszlopában a vizsgálat vegyület előállítását szemléltető példa száma áll, a második oszlopban a forgómozgást végző patkányok százalékos aránya és a harmadik oszlopban a fordulatok átlagos száma. II. Táblázat Forgó mozgás vizsgálata Példa Forgómozgást végző Fordulatok száma állatok százalékos száma aránya 12 50 20 11 75 71 Az (0 általános képletű vegyületeket a prolaktin-kiválasztás inhibitoraiként (gátlóiként) is használhatjuk. Az ilyen hatást mutató dopaminerg szereket a nem megfelelő tejképződés, az elválasztás utáni tejképződés és tejcsurgás esetében is lehet alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületeknek a prolaktin-kiválasztást gátló hatását az alábbi módon mutatjuk ki. Körülbelül 200 g testtömegíí Sprague-Dawíey-törzsbeli felnőtt hím patkányokat légkondicionált, szabályozott világítású szobában tartunk (a világítás reggel 6 órától este 8 óráig működik), és az állatoknak labortápot és vizet az igények szerint adunk. A kísréleti állatoknak 18 órával a vizsgálandó vegyületek beadása előtt, vizes szuszpenzióban, intraperitoneális injekció formájában 2,0 mg reszerpint adunk. A reszerpin adagolásának az a célja, hogy a prolaktin-szintet egységesen magas értéken tartsuk. A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatban, 1 mg/kg dózisban, intraperitoneálisan adjuk be. Minden vegyiiletet 10- —]0 állatnak adunk be, és a 10 kezeletlen állatból álló kontrollcsoportnak csak oldószert adunk. Egy órával a kezelés után az állatokat leöljük (fejüket levágjuk) és a szérum 150 mikroliter térfogatú részleteiben meghatározzuk a prolaktin-szintet. A prolaktin-kiválasztás gátlásának kimutatására szolgáló ezen kísérleteink eredményeit az alábbi, III. Táblázatban mutatjuk be. A táblázat első oszlopában megadjuk a vizsgált vegyület előállítását szemléltető példa számát, a második oszlopban pedig a prolaktinkiválasztás százalékos gátlását. A vizsgált vegyületek dózisa: 1 mg/kg. III. Táblázat A prolaktin-kiválasztás gátlása Példa száma A prolaktin-kiválasztás százalékos gátlása (zárójelben a megbízhatósági határ) 11 88 (p 0,01) 12 36 (p 0,05) 14 13 (nem szignifikáns) 17 18 (nem szignifikáns) 10, 15 12 (nem szignifikáns) Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit úgy alkalmazhatjuk a prolaktin-kiválasztás gátlására, a Parkinson-kór kezelésére, a vérnyomás csökkentésére, vagy más dopaminerg hatás kifejtésére, hogy az adott Parkinson-kórban vagy magas vérnyomásban szenvedő betegeknek, vagy egy olyan betegnek, akinek prolaktinszintjét csökkenteni kell, valamely ilyen vegyületnek vagy sójának olyan menynyiségét adjuk be, amely megfelelően enyhíti a Parkinson-kór egyes tüneteit, csökkenti a vérnyomást vagy csökkenti a kórosan magas prolaktin-szintet. E vegyületeket előnyösen orálisan (szájon át) adagoljuk. Ha e vegyületeket parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) alkalmazzuk, akkor előnyösen szubkután (a bőr alá) adjuk be őket, valamely alkalmas gyógyászati készítmény formájában. Hasonlóan jó hatást érhetünk el más parenterális adagolási módszerekkel is, pl. intraperitoneális, intramuszkuláris (izomba való) és intravénás (vénába való) adagolással. Az intravénás és intramuszkuláris adagolás céljára különösen a vízben oldható, gyógyászatilag elfogadható sókat használjuk. Orális adagolás céljára valamely (I) általános képletű vegyületet — szabad bázis vagy sója formájában — ismert, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyagokkal keverünk össze, és a keveréket két részből összeilleszthető zselatin kapszulákba töltjük, vagy tablettákká présel196.168 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
