196165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoil-ecetsav-észter származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletű benzoil-ecetsav-észter-származékok előállítására, amelyek gyógyászatban alkalmazható, különösen antibakteriális hatású anyagok előállításának hasznos köztitermékei. Az (I) általános képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom és Y jelentése klór- vagy brómatom. Azt találtuk, hogy az antibakteriális hatású kinolonkarbonsav-analógok 8-helyzetében bevitt klórvágy brómatom fokozza a hatást. így a 8-klór- vagy 8-bróm-l-ciklopropi]-6-fluor-1,4-dihidro-7-(helyettesített amino)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav származékokat hatásos antibakteriális szereknek találtuk. Az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű benzoil-klorid-származéknak inalonsav-dialkil-észterrel magnézium-alkoholát jelenlétében végrehajtott reagáltatásával, majd a kapott (III) általános képletű benzoil-malonsav-észter köztitermék vizes sav-oldattal való kezeléssel, p-toluol-szulfonsav jelenlétében végzett dekarboxUezésével állítjuk elő. A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben R és R’jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom és Y jelentése klór- vagy brómatom. A kondenzálási reakciót a két reagensnek közömbös oldószerben, így például éterben^toluolban vagy hasonló oldószerekben —50 és *50 C közötti, előnyösen —20 °C és szobahőmérséklet közötti reagáltatásával végezzük. A fenti körülmények között a reagáltatás 10 perc és 20 óra közötti időtartamot vesz igénybe. A dekarboxilezési reakciót a (III) általános képletű észternek vizes oldatban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében 30 perc és 20 óra közötti időtartamon át visszafolyatás mellett való forralásával végezzük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint alakíthatjuk át új, hasznos antibakteriális anyagokká. A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. 1. Példa 2-(2,3-diklór-4,5-difluor-benzoil)-malonsavdietil-észter elállítása 5,3 ml abszolút etanolba 0,77 g magnéziumforgácsot és 0,4 ml szén-tetrakloridot adunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 40 perc alatt 20-40 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,89 g dietil-malonát és 8,5 ml abszolút etanol 21,3 ml toluolban készült oldatát. Az elegyet 50—60 °C hőmérsékleten 2 órán át kevetjük. Az oldathoz —18 és —13 °C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,00 g 2,3,-diklór-4,5-difluor-benzoil-klorid 7,1 ml vízmentes toluolban készült oldatát. Az elegyet ezután fokozatosan, 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1,1 ml tömény kénsavat tartalmazó 17 ml jeges vízzel elegyítjük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist toluollal extraháljuk, maid az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 9,68 g halványsárga olajat kapunk. 2. Példa 2-(2,3-diklór-4,5-difluor-benzoil)-acetát-etil-észter előállítása 9,71 g 2-(2,3-diklór-4,5-difluor-benzoil)-malonsav-dietil-észter 11,2 ml vízben készült emulziójához hozzáadunk 11,2 g p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet erős keverés közben 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 7%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A .visszamaradó anyagot n-hexánban átkristályosítjuk. így 4,24 g cím szerinti vegyületet kapunk porszerű kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 52—53 °C. Elemzési eredmények a CnHgCljFjOj képlet alapján: számított: C: 44,47, H: 2,71%, talált: C: 44,59. H: 2,65%. 3. Példa 2-(3-bróm-2-klór-4,5-difluor-benzoil)-malonsav-dietil-észter előállítása 3,93 g magnézium-etoxid szuszpenzióhoz 20-25 °C hőmérsékleten 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,65 g dietil-malonát 30 ml vízmentes toluolban készült oldatát. Az elegyet 50-60 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd aceton-szárazjég fürdőben hűtjük. Az elegyhez —16 és 0 °C közötti hőmérsékleten 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 7,65 g 3-bróm-2-klór-4,5-difluor-benzoil-klorid 15 ml vízmentes toluolban készült oldatát. Az elegyet 0 °C alatti hőmérsékleten 2,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, ezután 1 ml tömény kénsavat tartalmazó 15 ml jeges vízzel elegyítjük. A kapott elegyből a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vfee 1 mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. így 11,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga olaj formájában. 4. Példa 2-(3-bróm-2-klór-4,5-difluor-benzoil)-acetát-etil-észter előállítása 11,44 g 2-(3-bróm-2-klór4,5-difluor-benzoil)-malonsav-dietil-észter 16 ml vízben készült szuszpenziójához 15 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet erős keverés közben 3 órán át visszafogás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként diklór-metán-n-hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. így 4,56 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 47-51 °C. Elemzési eredmények a Ct iHgBrClFjOí képlet 196.165 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
