196163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 furánnal képezett oldatát adjuk. [DC: n-hexán/etil-acetát/éter 3.0,1:0,1]. Az elegyhez kb. 2 óra múlva telített ammónium-kloríd-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiás úton, n-hexán/etil-acetát/ /éter 3:0,10,1 arányú elegyével tisztítjuk. 1,51 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR (CDClj): 0,60-1,53 (m, UH), 1,10 (s, 9H), 3,16-3,47 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,93-4,30 (m, 1H), 5,20-6,23 (m, 2H), 7,07-8,07 (m, 14H). A fenti terméket a következőképpen is előállíthatjuk: II. i) l-hidroxi-6-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)--4E-undecén-2-in 6,84 g 5-(tercier butil-difenil-szilil-oxi)-3E-decén-l-int 50 ml vízmentes éterben oldunk és —40 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 10,9 ml n-butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet további 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 1,05 g paraformaldehidet adunk hozzá és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcíóeiegyet lehűlni hagyjuk, 20 ml telített ammőnium-klorid-oldatba öntjük, 50 ml éterrel hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes réteget ismét kiéterezzük. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, 3:2 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 5,74 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCI3): 0,53-1,60 (m, UH), 1,05 (s, 9H), 1,53 (s, 1H), 3,95-4,36 (m, 1H), 4,30 (d, 2H), 5,35-6,20 (m, 2H), 7,13-7,75 (m, 10H). ii) l-(p-toluol-szulfonil-oxi)-6-( tercier butil-difenil-szilil-oxi)-4E-undecén-2-in 5,68 g, az i) bekezdés szerint előállított terméket és 2,96 g p-toluol-szulfonsav-kloridot 20 ml vízmentes éterben oldunk cs 0 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetés közben 0,99 g porított kálium-hidroxiddal részletekben elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és részletekben további 0,53 g kálium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd szüljük, vízmentes éterrel mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú. Y H-NMR (CDCI3): 0,65-1,55 (m, I1H), 1,07 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,95-4,30 (m, 1H), 4,76 (d, 2H), 5,13-6,15 (m, 2H), 7,06-7,86 (m, 14H). iii) 1 -jód-6-(tercier butil-difenil-szilil-oxí)-4E-undecén-2-in 7,01 g, az ii) bekezdés szerint előállított termék 25 ml vízmentes acetonnal képezett oldatához keverés és száraz nitrogén átvezetése közben 4,57 g nátrium-jodid és 25 ml vízmentes aceton oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció lejátszódása után szüljük, acetonnal mossuk és a szünetet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterben és 30 ml vízben felvesszük, az éteres fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat kromatográfiás úton, kovasavgél 60-on (0,063—0,200 mm) 10:1 arányú petroléter-éter eleggyel tisztítjuk. 5,89 g cím szerinti vegyületet kapunk. 'H-NMR (CDCI3): 0,65-1,60 (m, 11H), 1,06 (s, ' 9H), 3,80 (d, 2H), 3,95-4,30 (m, 1H), 5,23-6,25 (m,2H), 7,13-7,70 (m, 10H). iv) l-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-9-(tercier butil-difenil-szilii-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin 0,243 g magnézíumforgácsból és 0,71 ml etíl-bromidból 8 ml vízmentes tetrahtdrofuránban készített Grignard-oldathoz szobahőmérsékleten keverés és száraz nitrogén átvezetése közben lassan 1,12 g 3-(tetrahidro-2’-piranil-oxi)-l-propin [Henbest H.B. és tsai: J. Chem. Soc. 3646 /1950/] és 8 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. Az elegyet kb. 45 percen át ke vetjük, majd kb. 50 mg réz(I)cianidot adunk hozzá. Az elegyhez további 15 perc elteltével 3,45 g 1 -jód-6-(tercier butil-dimetil-szíIil-oxi)-4E-undecén-2-in és 6,5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük (DC: n-hexán/etíl-acetát 6:1). A reakcíóelegyhez kb. 2 óra elteltével 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk és az elegyet éterrel többször extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajból (2,80 g) oszlopkromatogváfiás úton, 6:1 arányú n-hexán/etil-acetát eleggyel 1,81 g tiszta olajos cím szerinti vegyületet készítünk. ’H-NMR (CDClj): 0,60-1,95 (m, 17H), 1,06 (s, 9H), 3,16-3,40 (m, 2H), 3,40-4,25 (m, 3H), 4,10— -4,30 (m, 2H), 4,60^,83 (m, 1H), 5,16-6,20 (m, 2H), 7,10-7,73 (m, 10H). v) l-hidroxi-9-(tercier butil-difenil-szílil-oxi)-7E. -tetradecén-2,5-diin 1,74 g, a iv) bekezdés szerint előállított termék és 0,08 g piridíníum-toiuol-4-szulfonát 25 ml vízmentes etanollal képezett oldatát száraz nitrogén átvezetése közben 2 órán át 55 °C-os fürdőhőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2:1 arányú petroléter-éter eleggyel kromatografáljuk. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDC13): 0,60-1,70 (m, 12H), 1,06 (s, 9H), 3,16-3,40 (m, 2H), 4,05-4,36 (m, 3H), 5,23- -6,23 (m,2H), 7,15-7,75 (m, 10H). vi) l-bróm-9-( tercier bui;il-difenÚ-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin 1,24 g 1 -hidroxi-9-(tercíer butil-dífeníl-szílil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diint és 1,42 g trifenil-foszfint 15 ml vízmentes diklór-metánban oldunk. Az oldatot 0 °C-on keverés és száraz nitrogén átvezetése közben részletekben 1,79 g tetrabróm-metánt adunk. A reakcióelegyet egy órás keverés után kovasavgél 60-on (0,063—0,200 mm) kromaíografáljuk és n-hexánnal eluáljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatografálással 20:1 arányú n-hexán/ /éter eleggyel tisztítjuk. 1,20 g olajos cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR (CDCI3): 0,60-1,60 (m, 11H), 1,06 (s, 9H), 3,23-3,43 (m, 2H), 3,80-3,96 (t, 2H), 3,93- 4,33 (m, 1H), 5,23-6,25 (m, 2H), 7,15-7,75 (m, i OH). vii) az lel) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,90 g 3-etinil-benzoesav-metil-észter, 380 g l-bróm-9-(tercier butíl-difeníI-szilil-oxi)-7E-tetradecén-2,5-diin és 0,25 g réz(I)cianid reagáltatásával 2,28 g olajos terméket nyerünk, amelynek spektroszkó7 196.163 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
